难治性肺炎的治疗体会

李 郁 ，刘 磊(乌鲁木齐市第一人民医院，乌鲁木齐 830000)

难治性肺炎是指病情严重或病程延长、经抗感染药积极治疗仍无改善、迁延不愈甚至恶化的一类肺炎，常见类型为无反应性肺炎、进展性肺炎、不吸收性肺炎、重症肺炎等。目前难治性肺炎已成为临床医学的一大难题，笔者在对难治性肺炎患者开展临床药学工作中总结出一些抗感染经验，以供参考。

1 感染难治性病原体

感染难治性病原体包括:感染强毒力的病原菌如金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等;感染多耐药菌如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、鲍曼不动杆菌等;感染易产生生物被膜(bacterial biofilm，BF)的致病菌如铜绿假单胞菌(PA)，BF 使抗菌药不能有效地作用于细菌。例如:患儿，女性，3 岁，为脑瘫患儿，长期在门诊做功能训练，因肺部感染收入重症监护病房(ICU)，最高体温(Tmax)＞40 ℃，白细胞计数(WBC)为38．2 ×109/L↑，中性粒细胞百分比(NE%)为76．6%↑，血沉(ESR)为56 mm/h↑，降钙素元(PCT)为5．6 ng/L↑。使用头孢哌酮/舒巴坦3 d 无效，改用亚胺培南/西司他丁治疗3 d 无效。痰培养示:大肠埃希菌［产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)］，对左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦、美罗培南、哌拉西林/三唑巴坦等敏感。据药物敏感性试验结果调整为哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星抗感染，治疗4 d 无效。药师建议:停用抗菌药物3 d后行血培养。血培养结果显示:鲍曼不动杆菌，对美罗培南敏感，对头孢哌酮/舒巴坦中介敏感。药师建议:给予磷霉素+150 mg/(kg·d)头孢哌酮/舒巴坦持续缓慢静脉滴注的时间差攻击疗法。1 d 后患儿体温下降，3 d 后体温平稳，治疗10 d 胸部X 线显示完全吸收，转至普通病房。分析:(1)病原菌的确立:痰培养结果示ESBL 感染，哌拉西林/三唑巴坦+左氧氟沙星是经典治疗ESBL 方案;我院亚胺培南/西司他丁对肠道革兰阴性杆菌敏感率达100%，但临床治疗无效，可能存在其他感染，因此停用抗菌药物3 d，进行血培养以指导治疗，培养出鲍曼不动杆菌。(2)宿主特点:患儿为脑瘫，免疫功能低下、长期在医院治疗并接受各种侵袭性治疗、常使用抗菌药物，具有感染鲍曼不动杆菌的高危因素，结合血培养结果基本确定致病菌为鲍曼不动杆菌。(3)病原菌的特点:鲍曼不动杆菌为非发酵革兰阴性杆菌，耐药性极强，对全部氨基青霉素及第1、2 代头孢菌素天然耐药，对目前使用的大多数抗菌药物都可能耐药;亚胺培南、美罗培南对鲍曼不动杆菌属均有抗菌活性，但近年来其敏感性亦有下降。(4)抗菌药物的选择:亚胺培南/西司他丁中枢系统不良反应发生率较高，尤其对于有脑部疾病的患儿不宜使用。头孢哌酮/舒巴坦对多数β-内酰胺酶稳定，对鲍曼不动杆菌有良好活性且细菌清除率高，舒巴坦对不动杆菌属有较强的抗菌活性，能不可逆地结合不动杆菌的青霉素结合蛋白2(PBP2)。磷霉素+头孢哌酮/舒巴坦时间差攻击疗法为治疗多重耐药的不动杆菌感染的新径［1］。(5)给药方案的确定:磷霉素具有非致死性损伤细菌的作用，使抗菌药物与细菌靶位持续结合，对抗泵出机制，导致细菌恢复生长的时间延长［2］;同时磷霉素还可以破坏不动杆菌细胞壁，利于头孢哌酮/舒巴坦进入菌体内靶位，二者联合具有协同杀菌作用。故先静脉滴注磷霉素，2 h 后缓慢静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦。该药为时间依赖型抗菌药物，当药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的时间(T＞MIC)为给药间隔的50%临床疗效较好，且较大浓度时对革兰阴性菌可产生抗菌药物后效应(PAE)，抗菌药物与细菌接触时间越长，PAE 越长，疗效越好。故通过增加剂量、缓慢滴注的方法达到将中介变敏感的目的。

2 宿主原因导致病原体清除困难，感染部位达不到MIC

病原菌明确、敏感抗菌药无效时，还应考虑其他因素，如:患者是否存在免疫功能障碍、特异性体质使药物不能在感染部位达MIC、有无导管相关性感染、是否存在局部引流障碍等。此时仅给予敏感的抗菌药物是不够的，必须辅以其他措施。例如:患者，男性，76 岁，既往有肺结核(TB)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、矽肺Ⅱ期末、支气管扩张、肺动脉高压等基础疾病。主因“反复咳嗽、咳痰27 年，加重伴喘憋6 个月，发热15 d”以慢性阻塞性肺疾病急性发作(AECOPD)入院。胸部X线片示:双肺感染、肺尖陈旧病灶、胸膜肥厚黏连;血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭;C 反应蛋白(CRP)为102 mg/L;ESR 为86 mm/h。入院后静脉滴注头孢他定7 d 无效，据药物敏感性试验结果改用亚胺培南/西司他丁钠+左氧氟沙星治疗10 d 无效，以高剂量头孢哌酮/舒巴坦持续缓慢滴注的方案治疗6 d 无效。药师建议肺部灌洗时局部注射阿米卡星同时静脉滴注阿奇霉素+头孢哌酮/舒巴坦。以上治疗2 d 后患者体温正常，5 d 后粒细胞计数正常，咳喘明显减轻，体温平稳，8 d 后出院。分析:(1)病原学的确立:按《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 年修订版)》［3］评级，患者病情评估为Ⅲ级，Ⅲ级AECOPD 常见的致病菌为肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、PA、肠杆菌属等;支气管扩张常见的定植菌为PA。(2)宿主临床特点:老年患者、病程长、重症、反复感染并有多种肺部基础疾病;COPD 严重恶化;有抗菌药物频繁使用史、PA 分离史;具有PA 感染的高危因素。期间多次规范血培养及痰培养病原菌均为PA，头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁钠为敏感药物，基本确定致病菌为PA。(3)病原菌的特点:PA 对多种抗菌药物耐药且在治疗中极易产生耐药，不恰当的治疗3～4 d 就可产生耐药，其严重的耐药性与产生BF 密切相关。BF 对免疫功能的负性影响，有益于感染的发生、发展，且不利于抗感染治疗［4］，因此对BF 形成的预防和控制比BF 形成后再利用药物杀灭更为重要且有效。(4)药物学特点:前期使用亚胺培南/西司他丁钠、左氧氟沙星、头孢哌酮/舒巴坦3 种药均对产ESBL 酶的PA 有强大的杀灭作用，病情仍进行性发展，需重新评估病情及个体特点:体外实验敏感的超广谱抗菌药物无效的原因可能是由于严重的肺部感染，气-血屏障纤维组织包裹，以及长期慢性感染导致肉芽组织形成，局部难以达到有效药物浓度。(5)给药方案的确定:局部治疗可提高病灶局部的药物浓度，增强杀菌效果［5］，适用于严重的肺部感染、肺炎伴肺不张、肺脓肿等疾病。因此建议在行支气管灌洗时给予局部注射阿米卡星。阿米卡星对多数氨基糖苷类钝化酶稳定，临床上细菌对之耐药相对较低，有强大的抗PA、结核分枝杆菌(TB)等菌属的作用，且有较长的PAE。阿奇霉素有对抗铜绿假单胞菌合成BF 的作用，并对BF 有较强的穿透力。损伤BF 后，可使头孢哌酮/舒巴坦易于渗透、深入而起效，达到协同作用［6］。

3 合理分析和应用临床信息，尽可能明确病原菌

尽早明确病原体是抗感染的关键所在，但药物敏感性试验受标本采集的部位、采样方法、保存和送检、培养和鉴定方法、细菌浓度、正常定植菌、应用抗菌药情况等影响。因此，病原体的评估还需要结合临床各种信息，包括:病史、发病场所、年龄、职业、生活史、饮食史、基础疾病、正在接受的治疗;症状和体征如起病急缓，痰的颜色、性状和气味，肺部罗音性质和部位等;辅助检查如血常规、影像学、组织病理以及流行病学等信息综合判断病原体。例如:患儿，男性，第1 胎第1 产(G1P1)，20 d，体质量为2．9 kg，以“宫内感染性肺炎合并低氧血氧、感染性休克”收入新生儿监护病房(NICU)。入院辅助检查:消化道造影示先天性食管闭锁;血常规示:WBC 为21 ×109/L↑，NE%为74．6%↑，ESR 为36 mm/h↑，PCT 为3．2 ng/L↑、CRP 为22 mg/L↑;行食管吻合术后血气分析示Ⅱ型呼吸衰竭;痰培养:MRSA(++++)，对哌拉西林/三唑巴坦敏感。给予哌拉西林/三唑巴坦3 d 无效，改为万古霉素+甲硝唑治疗7 d 无效。药师建议:给予美罗培南+甲硝唑抗感染、中小剂量甲泼尼龙琥珀酸钠辅助治疗。归转:2 d 后患儿病情明显好转，5 d 后降阶梯使用头孢西丁抗感染，10 d 后出院。分析:(1)病原学的确定:虽纯培养为MRSA，但足量万古霉素无效，需对药物敏感性试验审慎分析。从流行病学考虑，宫内吸入性肺炎病原菌主要以大肠埃希菌为主的革兰阴性菌、厌氧菌、金黄色葡萄球菌感染;膈肌以上手术后合并感染，病原菌多为金黄色葡萄球菌;从用药史看，足量万古霉素无效，排除为革兰阳性菌;从临床特点看，大量稀薄白色黏痰，精神反应差，符合革兰阴性菌感染特点;从病史看，住NICU 10 d，使用呼吸机8 d，使用广谱、强效抗菌药物7 d 以上，具有感染耐药易产BF的革兰阴性菌如PA、大肠埃希菌等的高危因素，因此高度怀疑致病菌为产ESBL 的大肠埃希菌及厌氧菌。(2)病情严重程度评估:患儿感染性休克、精神反应差、食管吻合术后病变扩大＞50%、Ⅱ型呼吸衰竭需行机械通气治疗，病情危重。(3)抗感染方案的确定:降阶梯治疗。给予美罗培南抗感染、甲硝唑增强抗厌氧菌力度，中小剂量较长疗程的糖皮质激素(GC)甲泼尼龙琥珀酸钠用于感染性休克，有利于休克的逆转，改善器官功能损害，降低病死率［7］。病情稳定后降阶梯使用头孢西丁抗感染:头孢类抗菌药物对产ESBL 的病原体无效，而头霉素类对之敏感且对厌氧菌作用强，适用于产ESBL 酶的多耐药菌及厌氧菌混合感染。小结:当临床效应与实验室结果相矛盾时，应对临床资料审慎分析，正确评估病原菌。对于重症感染目前推广的优化策略包括:降阶梯治疗、转换治疗等。降阶梯治疗是将抗感染经验性治疗与靶向治疗有机统一，对重症感染早期使用足够的抗菌治疗最有可能改善患者的预后降低死亡，因此初始抗感染治疗须“一步到位”，针对最可能的致病菌选用抗菌药，同时覆盖按分布频度排序居前3—4 位的病原菌，当获得培养结果和治疗反应的评估后及时降阶梯治疗即广谱降为窄谱，待病情控制稳定后及时转换治疗即静脉转为口服序贯治疗。恰当及时的辅助治疗可切实维护重要脏器功能，预防急性呼吸窘迫综合征和多脏器衰竭等危及生命的并发症。

4 经验性治疗也需有针对性

经验性治疗不是盲目治疗，需据病情严重程度、高危因素、病史、用药史、感染部位、临床特点结合流行病学资料与本地区和局域微生物耐药情况等临床信息推断可能致病菌，使经验性治疗最可能接近目标，尽可能具有针对性。例如:患儿，14 岁，为血小板减少性紫癜患者，因社区获得性肺炎(CAP)入院。辅助检查:胸部CT 示双侧肺炎，肺实质损害;B超示:急性化脓性阑尾炎并穿孔，周围脓肿，盆腹腔有积液。入院后给予头孢噻肟钠2 d 无效，换为头孢吡肟+阿奇霉素+替硝唑治疗5 d 无效;给予替考拉宁+亚胺培南治疗7 d，病情进行性发展。药师建议:四联抗结核试验性治疗。归转:1 周后患儿病情好转，转入结核病医院。分析:(1)病原学的确立:从用药史看，目前使用的抗菌药物已覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌、支原体、厌氧菌且力度足够，无效原因需考虑抗菌药物覆盖盲区如特殊病原菌感染(卡氏肺孢子菌、结核分枝杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌及真菌)等;从临床特点看，患儿低热、乏力、消瘦等全身中毒症状符合结核分枝杆菌感染特点;从生活环境因素看，患儿家庭环境较差、营养差、居住环境阴湿且新疆为结核病高发区，具有感染结核的高危因素;从辅助检查看，影像学提示结肠结核可能性大，故高度怀疑致病菌为结核分枝杆菌。(2)结核分枝杆菌的特点:单用抗菌药物极易耐药，需早期、规则、长期、联合治疗。(3)给药方案的确立:我国为结核高发、高耐药国，患儿有基础疾病、免疫功能低下，故建议四联抗结核试验性治疗。

5 根据药动学(PK)和药效学(PD)选用恰当的抗菌药物

抗菌药物的PK/PD 是反应抗菌药物、致病菌和人体三者之间关系的确切参数，根据病原体及抗菌药物的PK/PD 特点，选择具有高度针对性或敏感的抗菌药物、制定相应给药方案在抗感染中非常重要。例如:第3 代头孢菌素中，头孢他定对铜绿假单胞菌最为敏感，头孢曲松对耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)有效率高，头孢噻肟钠对肠道革兰阴性杆菌敏感率高;第4 代头孢菌素对产AmpC 酶的病原菌敏感;头孢米诺抗菌谱与吸入性肺部感染致病菌谱相近;磷霉素具有分子小、渗透性强、结构在体内稳定、灭活酶对其作用甚微以及具有抗炎、抗过敏和免疫增强作用及“抗菌增效作用”等特点。将这些特点应用于临床，可达到最佳的临床疗效并延长抗菌药物使用寿命。

面对难治性感染要全面了解患者临床信息，综合分析难治性肺炎的难之所在、疗效不佳的原因。许多病例是多难点并存，治疗时应抓住主要矛盾，兼顾各方面因素。在难治性肺炎中:(1)尽早查明病原、根据病原种类选用敏感抗菌药物仍是抗感染的关键所在，因此分析临床信息、确定病原菌至关重要;(2)根据抗菌药物PK/PD 特点、患者特点选择对病原体高度敏感且易达到染部位的抗菌药物;(3)给药方案的制定往往也是决定治疗成败的关键因素，包括给药时间、剂量、给药途径、给药频次、给药顺序、疗程长短等，同时关注患者每个用药细节及用药反应，寻找治疗切入点;(4)加强综合治疗，处理感染灶，控制基础疾病，进行营养免疫支持，调节微生态平衡等;(5)重视患者的每个临床环节，各个环节治疗的成败往往决定整个治疗的成败。

［1］ 庞晓军，周宏伟，韦华．治疗多重耐药的鲍曼氏不动杆菌感染的临床探究［J］．中国药学杂志，2009，44(5):397-398．

［2］ 庞晓军，陈勇，陆茂德．时间差攻击疗法治疗产ESBLs的G-杆菌感染22 例［J］．中国新药杂志，2005，14(3):351-352．

［3］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病组．慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2007 年修订版)［J］．中华结核和呼吸杂志，2007，30(1):35-39．

［4］ Kondoh K，Hashiba M．Inhibitory effect of macrolide antibiotics on biofilm formation by Pseudomonas aeruginosa［J］．Nihon Jibiinkoka Gakkai Kaiho，1998，101(1):25-36．

［5］ 王爱民，倪炎钦，赖国祥．经纤维支气管镜留管注药治疗肺部感染性疾病的观察及护理［J］．护士进修杂志，2001，16(10):766-767．

［6］ 陶仲为．如何用红霉素治疗绿脓杆菌感染［J］．中国实用内科杂志，2000，20(7):422．

［7］ 杨毅，邱海波．《2004 严重感染和感染性休克治疗指南》系列讲座(4)——糖皮质激素在感染性休克中的应用［J］．中国危重病急救医学，2004，16(10):582-584．