他汀类药对认知功能的影响

陈诗狄 ，李慧博，赵荣生(1．北京大学第三医院药剂科，北京 100191;2．北京大学药学院药事管理与临床药学系，北京 100191)

他汀类药(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通过抑制胆固醇在体内的生物合成来降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和血浆中总胆固醇浓度。近年来，有研究发现他汀类药可能有助于改善痴呆患者的认知功能，然而亦有研究发现他汀类药可能有导致患者认知障碍的风险［1］。由于他汀类药在心血管疾病的预防和治疗中一直具有重要的地位，重新认识他汀类药的安全性就非常有必要。本文将就他汀类药对认知功能的影响进行综述。

1 他汀类药对于痴呆患者认知功能的改善

1.1 他汀类药对于阿尔茨海默病(AD)相关的认知功能的改善

有研究者就与阿尔茨海默病(AD)相关的他汀类药作用机制进行相关研究［2-5］，结果表明，他汀类药可降低AD 的发生及发展。该作用的机制并不完全依赖于降脂效果，还可能涉及到调节异戊烯化水平、减少β 淀粉样蛋白(Aβ)生成，上调与认知功能相关的神经受体，改善血管内皮功能，缓解Aβ 对细胞的氧化损伤以及内质网应激等非降脂作用。该作用的具体分子机制和信号通路还有待于进一步研究揭示。

黄爱明、马志伟等［6-7］分别就氟伐他汀和阿托伐他汀治疗AD 的临床疗效进行病例对照研究，结果表明，氟伐他汀和阿托伐他汀可能有助于AD 的治疗。此外，一系列大型的基于人群的群组研究有目的地评价了他汀类药与AD 的关系，结果均表明，他汀类药的使用可能与减缓认知的下降或是降低AD 的发病率有关系［8-11］。需指出的是，在Bettermann 等［11］的研究结果中，他汀类药与认知相关的神经保护作用只针对于在基线状态下没有认知障碍的健康人群，不包括本身有轻度认知障碍的患者。

然而并不是所有的研究都提示他汀类药有助于AD 患者认知功能的改善。刘汉兴、李洪燕等［12-13］均对他汀类药治疗AD 进行了系统评价与Meta 分析，分别纳入AD 患者1 127、1 078 例，结果显示，2 组的AD 评定量表-认知分量表(ADASCog)评分、简易智能状态量表(MMSE)评分、日常生活能力量表(ADL)评分、神经精神症状问卷(NPI)评分与基线变化的差异均无统计学意义。Benito-León 等［14］为评估他汀类药与AD相关的认知功能的关系开展了一个基于548 例人群的对照研究，相关神经心理学测试表明，他汀治疗组和非他汀治疗组的测试评分也无显著性差异。研究结果表明，没有充分的证据来推荐他汀类药用于痴呆的预防或者治疗。

1.2 他汀类药对于血管性痴呆(VD)相关的认知功能的改善

血管性痴呆(VD)是由各种脑血管病所导致的痴呆综合征，其中缺血性脑血管病的发病率最高，是VD 最主要的致病因素［15］。此外，VD 和高脂血症也有着必然的联系，高脂血症中低密度脂蛋白(LDL)上升和高密度脂蛋白(HDL)下降均与VD 有显著相关性［16］。他汀类药在临床主要发挥其降血脂作用，同时也有临床试验证实他汀类药可显著降低缺血性卒中的发生率［17］。

林勇、范祚君、苑新等［18-20］为探讨辛伐他汀和阿托伐他汀改善VD 患者认知功能的疗效开展了相关病例对照研究，共纳入研究对象317 例，通过简易智能状态量表(MMSE)和日常生活能力量表(ADL)评价临床疗效，结果表明，辛伐他汀和阿托伐他汀均能改善VD 患者的认知功能，改善其生活质量。在VD 发病机制中，血管和血脂因素起重要作用［18］，龙建庭等［21］探讨了联合应用具有不同治疗靶点的药物在VD 治疗上的疗效和安全性，结果表明，尼莫地平联合阿托伐他汀治疗VD 的临床疗效较好，不良反应也较少。

然而，近几年里，就他汀类药用于预防VD 的3 个大样本量的系统评价(2009 年McGuinness 等、2010 年Ligthart 等、2010 年Muangpaisan 等)均表明，没有充分证据证明使用他汀类药可以降低VD 的发病率［22-24］。此外，McGuinness 等就他汀类药用于治疗VD 分别于2010 年和2013 年进行了2 次系统评价，结果同样提示，他汀类药在VD 治疗上是没有显著疗效的［25-26］。

2 他汀类药导致患者可逆性的认知障碍

2012 年2 月，美国食品药品监督管理局(FDA)对他汀类药的药品安全说明书做了几项修订，其中一项就是新增了有关使用他汀类药后有可能发生认知障碍，如记忆缺失、认知功能减退等，一般是非严重的可逆反应［27］。他汀类药与其可能的不良反应自1987 年他汀引入以来一直有人研究［28］。早在2003 年Wagstaff 等［29］搜集到从1997 年11 月至2002 年2 月FDA 报道的他汀类药相关的记忆丧失病例60 例，其中，50%的患者在接受药物治疗2 个月内出现认知方面的不良反应。随访服用辛伐他汀的25 例患者中，14 例患者(占56%)停药后记忆得到改善，4 例患者再次接受药物治疗后记忆再度丧失。2009 年Evans 等［30］通过一个基于人群的调查得到与他汀类药相关的认知方面的不良反应171 例，研究结果同样提示，此类不良反应一般是可逆的，其严重程度与他汀类药的使用强度有关，并且会对患者的生活质量产生一定的消极影响。

近几年世界范围内如亚洲、欧洲、北美洲、非洲不乏他汀类药认知方面不良反应的病例报道，主要表现为记忆缺失、认知减退［31-34］。Muldoon 等［35］为探讨他汀类药对于高胆固醇患者认知功能的潜在影响，开展了一项对照研究(n=308)，结果表明，与安慰剂组相比，辛伐他汀治疗组患者认知功能有轻微下降，但是这种影响是非常小的，而且由于研究周期有限，所以这种下降是否会有长期的后遗症或者是受其他干预措施的影响还未可知。

但并不是所有相关研究都提示他汀类药有导致患者认知障碍的风险。2009 年，Trompet 等［36］就普伐他汀在老年人群中风险的前瞻性研究(PROSPER)(n=5 804)中，对普伐他汀与认知功能的关系做过分析，结果表明，与安慰剂组相比，普伐他汀组在任何一个认知领域的认知功能减退方面均无显著差异。但需注意的是，与辛伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀等亲脂性他汀类药相比，普伐他汀更多表现亲水性［37］，其透过血-脑脊液屏障的能力相对较差，而且也有研究证实辛伐他汀和洛伐他汀能够显著改善创伤性脑损伤大鼠的认知功能，普伐他汀则无明显效果［38］。所以，他汀类药理化性质的差异是否与其影响脑部认知功能有一定的相关性还有待探究。

在2012 年，Jukema 等［39］为研究他汀类药在认知方面可能的不良反应搜集评估了各级证据，结果表明，他汀类药没有增加患者认知下降的风险。一个前瞻性的群组研究(n=6 830)［40］也没有观察到他汀类药认知方面的任何不良反应。就此次FDA 更新他汀类药在认知功能方面的不良反应，耶鲁大学药学院的Dr Elena Citkowitz 表示:“FDA 这份声明中关于他汀类药引起认知不良反应的证据多数基于无对照的报道，尚未在RCT 中得到确切证实。这份没有客观证据为基础的声明起到了不好的带头作用。”Dr Sherif Labib 也表示:“病例报道是建立他汀类药和认知不良反应因果关系最弱的证据形式。大脑功能下降仅仅是种可能，而这种可能引起的负面反应将会降低患者的顺应性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。”［41］

总的来说，目前尚无确切的循证医学证据证明他汀类药对于患者认知功能有改善作用或是他汀类药有导致患者认知功能障碍的不良反应，有待开展更多的循证医学评价来揭示。但如果患者特别是老年患者确实需要使用他汀类调节血脂药，需要做的是密切关注其可能产生的不良反应，定期评估患者的认知功能。

［1］ 钟晓玲．他汀安全大讨论［J］．中国处方药，2013，11(3):17-19．

［2］ 付婕琴，刘海洋，胡昌华．他汀类药治疗阿尔茨海默病的非降脂作用新机制［J］．中国药学杂志，2010，45(11):804-807．

［3］ 顾萍，蒋卫民．他汀类药防治阿尔茨海默病的作用机制［J］．中国老年学杂志，2005，25(2):221-222．

［4］ 朱天瑞，李晓红．他汀类药对阿尔茨海默病的治疗作用［J］．国际神经病学神经外科学杂志，2010，37(1):77-80．

［5］ 马宁．阿尔茨海默病内质网应激发生机制及他汀类药的影响［D］．上海:第二军医大学，2009．

［6］ 黄爱明，谢林珠，秦素萍．氟伐他汀治疗轻、中度阿尔茨海默病的临床对照观察［J］．实用老年医学，2010，24(1):48-50．

［7］ 马志伟，徐南飞，陈萍，等．阿托伐他汀治疗阿尔茨海默病疗效观察［J］．现代生物医学进展，2012，12(28):5530-5532．

［8］ Sparks DL，Kryscio RJ，Sabbagh MN，et al．Reduced risk of incident AD with elective statin use in a clinical trial cohort［J］．Curr Alzheimer Res，2008，5(4):416-421．

［9］ Li G，Shofer JB，Rhew IC，et al．Agevarying association between statin use and incident Alzheimer’s disease［J］．J Am Geriatr Soc，2010，58(7):1311-1317．

［10］ Haag MD，Hofman A，Koudstaal PJ，et al．Statins are associated with a reduced risk of Alzheimer disease regardless of lipophilicity．The Rotterdam study［J］．J Neurol Neurosurg Psychiatry，2009，80(1):13-17．

［11］ Bettermann K，Arnold AM，Williamson J，et al．Statins，risk of dementia，and cognitive function: secondary analysis of the ginkgo evaluation of memory study［J］．J Stroke Cerebrovasc Dis，2012，21(6):436-444．

［12］ 刘汉兴，章军建．他汀类药治疗阿尔茨海默病的Meta分析［J］．神经损伤与功能重建，2012，7(6):415-418．

［13］ 李洪燕．他汀类药对轻中度阿尔茨海默病治疗影响的Meta 分析［D］．山东:山东大学医学院，2013．

［14］ Benito-León J，Louis ED，Vega S，et al．Statins and cognitive functioning in the elderly:a population-based study［J］．J Alzheimers Dis，2010，21(1):95-102．

［15］ 陈锐，罗学娅，于新宇，等．血管性痴呆及其高危因素和药物治疗研究进展［J］．新医学，2012，43(6):433-436．

［16］ Lüders S，Stöve S，Schrader J．Prevention of vascular dementia:evidence and practice［J］．Internist:Berl，2012，53(2):223-231．

［17］ O'Regan C，Wu P，Arora P，et al．Statin therapy in stroke prevention:a meta-analysis involving 121 000 patients［J］．Am J Med，2008，121(1):24-33．

［18］ 林勇，朱婉儿，周勇，等．辛伐他汀改善血管性痴呆患者认知功能障碍的疗效观察——附49 例报告［J］．新医学，2010，41(1):25-27．

［19］ 范祚君．辛伐他汀改善血管性痴呆患者认知功能障碍效果的初步研究［J］．中国实用神经疾病杂志，2013，16(9):52-53．

［20］ 苑新．阿托伐他汀治疗血管性认知功能障碍的疗效观察［J］．医药论坛杂志，2013，34(5):29-30．

［21］ 龙建庭，鲁玲，成明强，等．尼莫地平联合阿托伐他汀治疗血管性认知障碍的疗效观察［J］．卒中与神经疾病，2011，18(1):23-26．

［22］ Ligthart SA，Moll van Charante EP，Van Gool WA，et al．Treatment of cardiovascular risk factors to prevent cognitive decline and dementia:a systematic review［J］．Vasc Health Risk Manag，2010(6):775-785．

［23］ Muangpaisan W，Brayne C，Alzheimer’s Society Vascular Dementia Systematic Review Group．Systematic review of statins for the prevention of vascular dementia or dementia［J］．Geriatr Gerontol Int，2010，10(2):199-208．

［24］ McGuinness B，Craig D，Bullock R，et al．Statins for the prevention of dementia［J］．Cochrane Database Syst Rev，2009(2):CD003160．

［25］ McGuinness B，O’Hare J，Craig D，et al．Statins for the treatment of dementia［J］．Cochrane Database Syst Rev，2010(8):CD007514．

［26］ McGuinness B，O’Hare J，Craig D，et al．Cochrane review on Statins for the treatment of dementia［J］．Int J Geriatr Psychiatry，2013，28(2):119-126．

［27］ FDA．org．The Center For Health and Wellness［EB/OL］．http://www．fda．org/drugs/drugssafety/ucm293101．htm．

［28］ Rojas-Fernandez CH，Cameron JC．Is statin-associated cognitive impairment clinically relevant?A narrative review and clinical recommendations［J］．Ann Pharmacother，2012，46(4):549-557．

［29］ Wagstaff LR，Mitton MW，Arvik BM，et al．Statinassociated memory loss:analysis of 60 case reports and review of the literature［J］．Ann Pharmacother，2003，23(7):871-880．

［30］ Evans MA，Golomb BA．Statin-associated adverse cognitive effects:survey results from 171 patients［J］．Pharmacotherapy，2009，29(7):800-811．

［31］ 张艳敏．辛伐他汀的不良反应报告［J］．中国药物经济学，2013(7):401-402．

［32］ Padala KP，Padala PR，Potter JF．Simvastatin-induced decline in cognition［J］．Ann Pharmacother，2006，40(10):1880-1883．

［33］ Healy D，Morgan R，Chinnaswamy S．Transient global amnesia associated with statin intake［J］．BMJ Case Rep，2009．

［34］ Okeahialam BN，Isiguzoro I．Statin related memory dysfunctionin a Nigerian woman:a case report［J］．CurrDrug Saf，2012，7(1):33-34．

［35］ Muldoon MF，Ryan CM，Sereika SM，et al．Randomized trial of the effects of simvastatin on cognitive functioning in hypercholesterolemic adults［J］．Am J Med，2004，117(11):823-829．

［36］ Trompet S，van Vliet P，de Craen AJ，et al．Pravastatin and cognitive function in the elderly．Results of the PROSPER study［J］．J Neurol，2010，257(1):85-90．

［37］ 李丹丹，陶涛．他汀类药化学结构与理化性质对其药效及药动学特征的影响［J］．中国医药工业杂志，2012，43(6):497-502．

［38］ Chauhan NB，Gatto R．Restoration of cognitive deficits after statin feeding in TBI［J］．Restor Neurol Neurosci，2011，29(1):23-34．

［39］ Jukema JW，Cannon CP，de Craen AJ，et al．The Controversies of Statin Therapy［J］．J Am Coll Cardiol，2012，60(10):875-881．

［40］ Ancelin ML，Carrière I，Barberger-Gateau P，et al．Lipid lowering agents，cognitive decline，and dementia:the threecity study［J］．J Alzheimers Dis，2012，30(3):629-637．

［41］ Michael O’Riordan．The heart．org’s statin safety survey draws mixed response［EB/OL］．http://www．theheart．org/article/1369779．do．