他汀类药对肌肉的影响

刘 瑶 ，崔 颖，刘治军(北京医院药学部，北京 100730)

他汀类药，即羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，是一类以降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平为主的抗动脉粥样硬化药。大量的前瞻性临床研究结果表明，在高脂血症患者中长期应用他汀类药可显著降低患者发生心血管疾病和其他血管性疾病(包括卒中)的风险。很多指南，尤其是2013 年11 月12 日发布的，在美国国立心肺血液研究所(NHLBI)指导下，由美国心脏学会/美国心脏病学学会(ACC/AHA)联合制定的《2013 ACC/AHA 降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南》(以下简称“新指南”)中已经明确规定他汀类药为预防心血管系统疾病和卒中的一级或二级预防用药，并建议尽早高强度使用［1-3］。

他汀类药通常是有效和安全的，对预防心血管疾病和卒中非常有益。但是，随着其在临床中的广泛应用，不良反应也随之出现。其中，最常见的不良反应就是他汀类药相关性肌病。他汀类药相关性肌病的临床表现非常多样，包括无痛状态、血浆肌酸激酶(CK)水平的升高(CK 水平通常不超过正常参考值上限的10 倍)，轻度的肌肉不适感或肌痛，以及危及生命的横纹肌溶解症。横纹肌溶解一旦发生，肌细胞会退化，肌酸激酶上升至正常上限10 倍以上，在某些患者中还会造成肾功能损伤甚至衰竭［4］。

本文将探讨他汀类药相关性肌病的流行病学现状、病理机制、危险因素、预防和治疗他汀类药相关性肌病的措施，加强医师安全应用他汀类药的意识，提高患者应用他汀类药的耐受性和用药依从性。

1 他汀类药相关性肌病的流行病学

各种研究报道的他汀类药相关性肌病的发生率多种多样。2002 年，Pasternak 等［4］根据他汀类药的临床应用和安全性报道，统计他汀类药相关性肌病的发生率约为5%。各类临床研究报道的发生率不尽相同:TNT 研究(n=10 001)中，他汀类药相关性肌病的发生率为0%［5］;4S 研究(n=4 444)报道的发生率为0．27%［6］;其他小规模研究报道的发生率约为5%［7］。在观察性研究中，他汀类药相关性肌病的发生率高达5%～10%［8-9］。在随机对照研究中统计的他汀类药相关性肌病的发生率明显偏低，Rallidis 等［10］分析了其中的原因，主要原因包括肌病的定义不同、随机对照试验在入组时排除了有肌肉不适症状及高风险的患者、临床研究随访观察时间较短等。

他汀类药中，洛伐他汀、辛伐他汀至严重肌痛的发生率为0．8%，致命性横纹肌溶解症非常罕见，发生率约为0～0．1%［4］。一项基于35 个临床研究的Meta 分析［11］显示，与安慰剂组相比，他汀类药致横纹肌溶解症的发生率未见显著升高。他汀类药单药或与其他调节血脂药联合治疗时，肌肉症状(包括腿部抽筋和肌痛等)的发生率几乎相同［12-13］:单药降脂治疗的发生率约为0．1%～0．5%，联合降脂治疗的发生率约为0．5%～2．5%。

2 他汀类药相关性肌病的发生机制

他汀类药的作用机制目前已经研究的非常明确，它竞争性的抑制HMG-CoA，与HMG-CoA 还原酶的亲和力是天然底物的3 倍，阻断了胆固醇依赖的HMG-CoA 路径的生物合成，降低体内LDL-C 的水平。但是，他汀类药引起肌肉毒性的机制假说非常多，并不像其药理作用机制那么单一和明确。在这些假说中，认为最有可能的原因与其降低胆固醇的机制相关。

2.1 他汀类药减少法尼基焦磷酸和香叶基焦磷酸合成假说

体外研究显示，他汀类药相关性肌病与胆固醇的减少没有直接关系，但是它们影响了胆固醇的合成途径，使该途径中的关键介质法尼基焦磷酸(FPP)和香叶基焦磷酸(GPP)的合成减少。这两种物质是细胞信号转导、运输、转换中的重要介质，参与细胞内的各种代谢，保证细胞膜的完整性。FPP 和GPP作为胆固醇合成的重要介质，参与核纤层蛋白等多种细胞复合物的异戊烯化和转译修饰等。核纤层蛋白对维持细胞核的结构和功能的完整性起着重要作用，它作用于核膜蛋白，参与形成核-核纤层内壁［14-15］。

FPP 和GPP 还是一些重要化合物的前体，例如多萜醇和辅酶Q10(CoQ10)。多萜醇有助于细胞内多肽的糖基化，是改善细胞功能的关键步骤，辅助维持蛋白的正常结构。CoQ10是一个六聚体化合物，参与和维持线粒体呼吸链的能量转换和守恒。他汀类药抑制了GPP 和FPP 的生成，使蛋白的异戊烯化过程发生异常，导致核纤层蛋白、Rab 蛋白和硒蛋白丧失功能，从而干扰了细胞内结构肽的转运，使细胞内信号转导受损，细胞膜的表达发生异常，细胞结构发生改变，细胞核的脆性增加。同时，他汀类药使膜受体中的多萜醇和CoQ10的表达减少，使细胞功能和代谢发生异常，最终使细胞的能量代谢发生退变。实验还发现，与平滑肌细胞相比，他汀类药对细胞内异戊烯化过程的影响更易发生在骨骼肌细胞中［16-17］。

该假说从分子生物学角度探究了他汀类药相关性肌病的发生机制，但这一机制不能解释他汀类药相关性肌病只在部分人群中发生的原因。

2.2 辅酶Q10耗尽假说

在动物和人类的研究结果显示，他汀类药与细胞中CoQ10水平的下降程相关性，各种他汀类药均会导致血浆中CoQ10水平下降，下降幅度约为20%～40%［18-19］。但是，肌细胞中CoQ10水平的降低与肌痛的发生并没有直接关系，而且，CoQ10很难在组织中检测到，不能作为监测发生他汀类药相关性肌病的指标。另外，口服补充CoQ10并不能降低发生他汀类药相关性肌病的风险［20］。此外，尽管这个假说在胆固醇合成途径中成立，但是它不能解释遗传性低胆固醇血症患者应用他汀类药不出现肌病的原因。因此，该假说也不能充分解释他汀类药相关性肌病的发病机制。

2.3 细胞凋亡假说

最近很多研究显示，他汀类药会影响细胞FFP 水平，FFP可导致细胞凋亡，并存在剂量依赖性。FFP 的下降会导致各种Rab 蛋白的异戊烯基化形式下降。这除了会改变细胞的力学平衡，还会增加细胞内钙离子的浓度，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，最终导致细胞凋亡［21］。这一机制可以解释他汀类药的胆固醇依赖或多效性:他汀类药的治疗作用与其在血管平滑肌引起的细胞凋亡有关，这可以减缓动脉粥样硬化的进程。而在发生肌痛的敏感个体(老年女性)中，他汀类药会导致大量骨骼肌细胞凋亡［22］。

2.4 骨骼肌能量代谢假说

对他汀类药相关性肌病的实验室研究发现，骨骼肌损伤可能与钙离子外流减少、胞浆内钙离子浓度异常升高致肌细胞能量代谢异常相关［23］。在他汀类药所致的横纹肌溶解细胞中发现，肌浆内钙离子浓度的升高，细胞内ATP 水平显著下降。持续的高钙状态可以激活钙蛋白酶，该酶进一步加剧钙平衡相关蛋白的分解，使肌浆内钙离子持续处于超负荷状态，最终因细胞内能量过高、过热导致骨骼肌损伤［24］。

基于绿色建筑空间分布评价因子体系的建立，采用三分法为因子设定评判标准（表6），以广州市城市总体规划（2011-2020年）为基础，对各个地块的各个因子进行评判打分，形成一系列绿色建筑潜力分布单因子评价图（图3），分值越高表示对绿色建筑分布正相关影响越大。

2.5 遗传假说

肌肉组织损伤达到一定程度时，血浆肌酸激酶(CK)、血钾、尿酸等会升高，他汀类药相关的CK 升高具有剂量依赖性，是他汀类药相关性肌病发生的一个标志。但是血浆中他汀的水平与肌病发生的风险并没有相同的相关性，这一现象可以用遗传因素解释。他汀类药相关性肌病与12 号染色体上SLCO1B1 基因的11 基因内区的单核苷酸多态性相关［25］。在肝脏，他汀类药在SLCO1B1 编码的有机阴离子转运多肽1B1的作用下进入肝实质细胞［26］。携带上述突变基因的患者血浆中他汀类药的浓度偏高，是导致肌肉不良反应的原因［27］。然而，最近的研究显示，这种多态性只与辛伐他汀所致肌病相关［28］。另一个多点研究证实，COQ2、ATP2B1、和DMPK 三个基因分别与CoQ10的生物合成、钙调节、肌张力异常相关［29］，它们的突变也将导致他汀类药相关性肌病发生的风险增加。

3 他汀类药相关性肌病的易感因素

他汀类药相关性肌病并不是在所有应用他汀类药的患者中均会发生，这一不良反应的出现受到多种因素的影响，包括年龄、性别、遗传、合并症和药物相互作用。

3.1 年龄

年龄不同，身体机能有所不同，随着年龄的增长，肝、肾功能随之下降，使药物在体内的药动学和药效学发生改变［30］。同时，机体对药物的敏感性也会增加，清除药物的功能下降，药物引起的不良反应也可能表现的更显著［31-32］。他汀类药通常是安全、耐受性良好的，而与年轻、健康人群相比，老年人中发生他汀类药相关性肌病的风险明显增加。

3.2 性别

他汀类药相关性肌病在女性中的发生率通常是男性的1．5～1．7 倍［33-34］。德国最近一项以医院为基础的研究表明，老年女性患者因他汀类药相关性肌病住院的比例明显高于男性患者［35］。由于男女体脂含量不同，他汀类药在体内的代谢特点也不同。女性体脂含量高，药物在体内的分布容积高于男性，导致药物在体内的半衰期增加，这种现象在其他药物中也有发现［36］。研究表明，女性体内CYP3A4 的含量高于男性，CoQ10的含量低于男性，这也与肌病在女性中更易发生有关［36］。另外，男、女性对于疼痛的耐受力和敏感性也不同，这也导致了女性比男性容易出现疼痛的主诉。但一项Meta 分析结果显示，他汀类药相关的肌肉毒性发生率在男性和女性中没有显著性差异，这可能与女性观察者的数量较少有关［37］。

3.3 遗传

基因多态性是诱发横纹肌溶解的一个危险因素，主要表现为参与糖酵解、糖原分解途径和磷酸戊糖途径的酶的功能失调，线粒体的功能(包括脂肪酸的氧化、三羧酸循环以及呼吸链功能)丧失［38］。最终，在这些蛋白发生突变的患者中表现为钙平衡被打破，引起兴奋-收缩偶联、肌强直和骨骼肌营养不良。

另外，遗传所致的脂代谢及脂肪酸氧化异常，会使琥珀酸脱氢酶、细胞色素C 氧化酶、CoQ10、肌腺苷酸脱氨酶、6 磷酸葡萄糖脱氢酶及复合体Ⅱ、Ⅲ缺乏，这均会导致细胞内ATP 的下降和钙离子浓度的升高，引起肌细胞损伤［39-40］。

3.4 合并症

糖尿病、酮症酸中毒、甲状腺功能减低也会导致CoQ10的耗尽，使肌病发生风险增加。另外，围术期患者应用他汀类药时，肌病发生的风险也会增加［10，41］。

3.5 药物相互作用

他汀类药相关性肌病具有他汀剂量依赖性的特点，当联合用药增加了他汀类药的吸收、分布，减慢了他汀的代谢、排泄时，肌病发生的风险就会增加。他汀类药主要经过CYP3A4 代谢，该酶的抑制剂会增加他汀类药在体内的浓度，同时，肌病发生的风险也增加。另外，经其他CYP 同工酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢的药物与他汀类药合用也会增加他汀类药相关性肌病的风险［42］。

3.6 其他

瑞舒伐他汀、普伐他汀是亲水性他汀类药，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀是亲脂性他汀类药。亲水性他汀类药与亲脂性他汀类药均有肌毒性，只有水脂兼溶的阿托伐他汀肌肉毒性报导较少［47］。另外，肌肉疼痛病史、不明原因的肌肉抽筋、肌痛家族史和既往CK 升高病史也是发生他汀类药相关性肌痛的危险因素［10］。

4 他汀类药相关性肌病的预防和治疗

他汀类药所致的肌痛、肌炎给患者的生活造成了不良影响，严重者会发生横纹肌溶解。当肌肉损伤＞100 g 时，肌红蛋白大量释放，在酸性环境下会阻塞肾小管。不及时纠正会诱发心律失常、肾衰竭、DIC 等。

我国2007 年发布的《中国成人血脂异常防治指南》中针对预防他汀类药相关性肌病给出了明确建议［48］。高龄患者(尤其是高龄女性患者)和低体质量患者对他汀类药的敏感性增加，对不良反应的耐受性下降，建议在这类人群中严格控制他汀类药的用量，防止相对药物过量造成肌病的发生。合并多系统疾病的患者应用他汀类药时应慎重，尤其有肾功能不全，或合并糖尿病的情况，在应用他汀类药时应密切注意患者的临床症状和CK 变化。

另外，尽量避免应用与他汀类药有相互作用的药物，尤其是辛伐他汀与洛伐他汀，若必须应用时，需要密切监测可能出现的骨骼肌损伤。他汀类药治疗的初始剂量不宜过大，在开始治疗前应检测肝功能和肌酸激酶，作为本底资料。而转氨酶的轻度升高也不是他汀类药应用的禁忌证，在应用药物过程中监测转氨酶及关注相关临床症状变化即可。围手术期患者应用他汀类药时会增加术后出现肌肉毒性的风险，围术期患者可以考虑适当降低他汀类药的剂量，并在术后3 个月内密切监测CK 的变化。

“新指南”明确规定正在接受他汀类药治疗的患者不需常规监测CK，如果患者在用药期间出现了肌痛、肌力下降或排褐色尿时，应及时就医，并检测CK 变化。如果发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀类药的治疗。另外，如果患者一旦出现肌肉症状，建议检测CK 水平，并与治疗前的基线进行对比;若患者合并甲状腺功能减低，应排除甲减所致肌肉症状;若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK 升高，应排除常见的原因(运动和体力劳动)，对于有上述症状而又联合用药的患者，建议其适度活动。一旦患者出现肌肉触痛、压痛或疼痛的同时伴有CK 升高至正常上限10 倍以上，应立即停止他汀类药治疗;并每日补充12 L 液体，保护肾小管，避免其受到高尿酸和肌红蛋白的损伤，有助于防止致命性并发症心律失常、肾衰竭、DIC 等的出现。当患者有现肌肉触痛、压痛或疼痛症状，但CK不升高或中度升高(3～10 倍正常上限)，应进行随访，并每周检测CK 水平，直至排除了药物作用或症状恶化至上述严重程度的可能。如果患者有肌肉不适和(或)无力，且连续监测CK呈进行性升高趋势，应慎重考虑减少他汀类药剂量或暂时停药，然后决定是否或何时再开始他汀类药治疗。

综上所述，他汀类药作为抗动脉粥样硬化的重要药物被广泛应用于临床，长期应用会改善心脑血管疾病患者的预后，降低高危患者发生心脑血管疾病的风险。但是，他汀类药导致的肌肉毒性限制了其在某些人群中的应用。他汀类药相关性肌病的发生机制尚不明确，也没有敏感、有效的预防手段和监测指标。在应用他汀类药治疗前建议进行肌酸激酶和肝功能的检测，作为本底对照。在应用过程中应避免合用增加肌肉毒性的药物和食物，他汀类药的应用剂量与肌肉毒性程正相关，若必须合用增加肌病风险的药物时，可适当降低他汀类药的应用剂量，或应用肌肉毒性小的他汀类药。希望患者在应用他汀类药有效预防心脑血管疾病的同时，尽量避免或减轻相关肌肉毒性的发生和发展。

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