他汀类药对肝脏影响的新进展

刘 晓 ，梁 雁，周 颖，崔一民(北京大学第一医院药剂科，北京 100034)

他汀类药(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，不仅可抑制内源性胆固醇合成，还具有抗炎、抗氧化和抗纤维化等多种活性。他汀类药是目前最为经典和有效的抗动脉粥样硬化药物，被广泛应用于多种动脉粥样硬化性心血管疾病或高脂血症的治疗。

不良反应方面，他汀类药对肝脏功能的影响深受医生与患者关注。而有越来越多的证据表明，他汀类药对肝脏的风险并没有之前人们认为的那样严重，相对于心血管疾病的发病和死亡风险，一些以前曾被认为是他汀类药禁忌证的患者可能不应放弃或中止他汀类药治疗。本文将对近年来他汀类药对肝脏功能影响的文献做一综述。

1 他汀类药对肝酶的影响

他汀类药引起肝酶升高的机制尚不明确，有研究显示肝酶升高是肝脏对胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应;还有一些体外研究证据显示，他汀类药由于抑制甲羟戊酸的合成，导致中心带肝细胞坏死，可引起肝细胞的氧化应激和炎症反应，并促进肝细胞凋亡［1］。

非酒精性脂肪肝(non alcoholic fatty liver disease，NAFLD)及其他肝脏疾病(如病毒性、酒精性)患者常伴有肝酶的升高，他汀类药在这类患者中使用的安全性备受关注［1］。Han 等［2］开展了一项为期12 周的随机、开放、活性对照研究，评价阿托伐他汀和匹伐他汀在伴有轻度至中度肝酶升高的患者中的安全性和有效性(PITCH 研究)。共189 例非酒精性低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)升高(≥3．36 mmol/L)同时伴有丙氨酸转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)升高(≥×1．25 且≤×2．5 ULN;50～100 IU/L)且血清学肝炎病毒标志物阴性的患者接受筛选，随机接受12 周的匹伐他汀2～4 mg/d(n=97)或阿托伐他汀10～20 mg/d(n=92)的治疗。结果显示，匹伐他汀和阿托伐他汀降低LDL 水平相当［分别为(-34．6 ±16．0)%和(-38．1 ±16．2)%］，分别做方差分析得出P＜0．000 1)。7 例患者(匹伐他汀组4 例，阿托伐他汀组3例)在第4 周、10 例患者(2 组各5 例)在第12 周发生了ALT ＞100 IU/L。每组均有1 例患者因第4 周时出现了严重的ALT升高＞×3 ULN(＞120 IU/L)而退出研究。135 例在筛选期和随机期ALT 持续升高的患者在12 周的匹伐他汀或阿托伐他汀治疗后ALT 显著下降:匹伐他汀组(n=68，-8．4%);阿托伐他汀组(n=67，-8．9%;P＜0．05)。38 例患者(匹伐他汀组18 例，阿托伐他汀组20 例)的连续平扫CT 显示2 种他汀类药均可降低肝脂肪变性的严重程度，特别是对于在基线期有明确肝细胞脂肪变性的患者(匹伐他汀组9 例，阿托伐他汀组10例)。他汀类药治疗对于另外38 例随机期ALT 自发正常的患者ALT 的作用不大，但并不引起严重的ALT 升高(＞100 IU/L)。PITCH 研究得出结论，匹伐他汀和阿托伐他汀的常用剂量可以安全有效地降低肝酶浓度。

PITCH 虽存在局限性(样本量小、缺乏安慰剂对照、研究时间短等)，但它为他汀类药在治疗血清转氨酶轻度至中度升高患者的安全性提供了证据支持［3］。另一项长期的组织病理学研究讨论他汀类药改善肝脏组织学促进肝脂肪变性恢复的研究结果与之一致［4］。相似地，在一些小的无对照组的研究中，对于基线期ALT 升高的NAFLD 患者，他汀类药治疗可改善肝脏组织［5］和ALT［5-6］。

另外一些研究者已证明了他汀类药在ALT 轻度至中度升高和患有肝脏疾病的患者中的安全性［7-14］。在一项对93 106例已患有肝脏疾病患者的回顾性队列研究中，他汀类药的暴露与肝脏不良结果风险增加并无相关性;并且作者发现，他汀类药的暴露与肝脏不良结果风险降低相关［7］。另2 项研究比较了3 组患者:基线期ALT 升高使用他汀类药的患者;基线期ALT 正常使用他汀类药的患者;基线期ALT 升高未使用他汀类药的患者，来评估他汀类药的安全性。这2 项研究均发现基线期肝酶升高并不增加他汀类药肝毒性的风险［8-9］。

Lewis 等［10］在326 例慢性肝病患者中开展的一项为期36周的他汀类药与安慰剂的随机对照试验表明，使用他汀类药的慢性肝病患者发生ALT 升高的发生率较低，与安慰剂相比无显著性差别［10］。在一项大型他汀类药试验的一小组已患有肝脏异常的患者中，也得出了相似的结论［11］。美国脂质协会他汀类药安全性工作组肝脏专家小组(The Liver Expert Panel of the National Lipid Association Statin Safety Task Force)指出，肝硬化、慢性肝脏病不应被列为他汀类药治疗的禁忌证，他汀类药可以安全地在NAFLD 患者中应用［15］。相似地，美国肝病研究协会(American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD)的实践指南也指出，他汀类药可以用于治疗NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)患者的血脂异常。

他汀类药引起肝酶升高的发生率约为0．5%～2．0%，呈剂量依赖性。机制方面，前文已提到，有研究显示肝酶升高是肝脏对胆固醇合成受抑制、血胆固醇水平降低的反应，并非药物的肝毒性;还有一些体外研究证据显示，他汀类药由于抑制甲羟戊酸的合成，导致中心带肝细胞坏死，可引起肝细胞的氧化应激和炎症反应，并促进肝细胞凋亡［1］。因此他汀类药引起肝酶的轻度升高［不超过正常上限3 倍(≤×3 ULN)］不应认为是他汀类药引起的肝脏毒性，可在监测肝功能变化的同时继续治疗;如果肝酶明显升高(≥×3 ULN)则应减量或停用他汀类药，并密切监测肝功能变化［1］。美国食品药品监督管理局(FDA)已修改所有他汀类药标签信息，取消定期检查肝功能，改为在开始他汀类药治疗前测试，或在有临床指征时复查肝功能［16］。以下患者应避免使用他汀类药:失代偿性肝病、急性肝衰竭和胆汁淤积。由于大多数他汀类药最终以胆汁排出体外，使得毒性增加［17］。

2 他汀类药对肝脏组织的改善作用

前文已提到，他汀类药可改善肝脏组织学，促进肝脂肪变性恢复［4-5］。Cash 等［18］评估了他汀类药对原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)对血管内皮功能、抗氧化状态和血管顺应性。21 例PBC 患者被随机给予20 mg 辛伐他汀(n=11)或安慰剂(n=10)。试验完成时，与安慰剂组相比，辛伐他汀组的血清胆固醇(total serum cholesterol levels，TCHO)水平明显降低(4．91 mmol/L vs．6．15 mmol/L，P=0．01)。辛伐他汀组的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在12 个月后也显著降低(2．33 mmol/L vs．3．53 mmol/L，P=0．01)。经过12 个月的治疗，与安慰剂组相比，辛伐他汀组患者的脂质过氧化物水平较低(0．49 μmol/L vs．0．59 μmol/L，P=0．10)，维生素C 水平较高(80．54 μmol/L vs．77．40 μmol/L，P=0．95)。12 个月间脉冲波速方面，2 组间相似(8．45 m/s vs．8．80 m/s，P=0．66)。不良事件方面，仅1 例患者因不良反应停药;辛伐他汀组患者没有发现肝酶升高。结果表明，他汀类药治疗对于PBC 患者可以安全有效地降低TCHO 和LDL，并且对血管内皮功能和抗氧化状态赋予有利的影响。

Okada 等［19］证明了瑞舒伐他汀可以改善大鼠高脂高胆固醇(high-fat and high-cholesterol，HFHC)饮食诱导的NASH。实验中，瑞舒伐他汀降低了HFHC 饮食喂养大鼠的油红O 染色阳性区域、肝/体质量比值、TCHO 和肝脏游离脂肪酸含量。进一步的研究显示，瑞舒伐他汀可显著降低肝mRNA 表达的肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6、ALT 和肝小叶炎症分级;瑞舒伐他汀也可通过降低肝mRNA 表达的转移生长因子-β、结缔组织生长因子和1 型前胶原改善肝纤维化;此外，肝脏天狼猩红染色或α-平滑肌肌动蛋白染色阳性区域和脂质过氧化/氧化应激的标志物(肝脏8-羟基脱氧鸟苷和肝脏4-羟基壬烯醛)的表达降低。而肉碱棕榈酰转移酶1 和长链酰基辅酶A 脱氢酶的表达没有被影响，表明过氧化氢酶和酰基辅酶A 氧化酶被修复。这些数据表明在HFHC 大鼠模型中瑞舒伐他汀不仅改善肝脂肪变性，还通过增加过氧化物酶-β 改善肝脏损伤和纤维化。

3 他汀类药的使用与肝细胞癌的风险

研究发现，他汀类药不仅可以降低肝酶浓度，对NAFLD 患者的肝脏组织有改善作用，并且可能对肝细胞癌也有保护作用。Lai 等［20］进行了一项病例对照研究，探讨他汀类使用与肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发展的风险之间的关联。对台湾健康保险计划数据库中2000—2009 年新确诊为HCC 的3 480 例患者进行了研究。对照组为13 920 例无HCC且年龄、性别、观察期频率相匹配的病例。他们评估了6 种已上市的他汀类药，包括辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。他汀类药使用组与未使用组相比，HCC 的比值比(OR)为0．72 (95%CI=0．59～0．88)。在子分析中，辛伐他汀(OR=0．69，95%CI=0．50～0．94)、洛伐他汀(OR=0．52，95%CI=0．36～0．76)和阿托伐他汀(OR=0．70，95%CI=0．53～0．93)与HCC 发生率显著性降低相关。他汀类药的使用与HCC 风险降低28%相关。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀与HCC 风险降低相关。另一项研究［21］发现在慢性丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)感染的患者中，他汀类药的使用也与降低HCC 风险相关。

4 联合用药

尽管他汀类药可以安全地在肝酶升高、肝脏损伤的患者中使用，并且有降低肝酶、改善肝脏组织的作用，但仍应避免与其他可能导致肝脏损伤的药物联合使用。Geng 等［22］开展了一项随机对照的Meta 分析评估他汀类药联合非诺贝特与他汀类药单药治疗的不良事件，结果显示，在非诺贝特联合低剂量他汀类药组的肝毒性发生率(OR=3．57，95%CI=1．17～10．83，P＜0．05)和血肌酐升高发生率(OR=3．22，95%CI=1．28～8．11，P＜0．05)显著高于相应的他汀类药单药治疗组。

此外，由于辛伐他汀与洛伐他汀主由CYP3A4 代谢，因此，与强效CYP3A4 抑制剂如大环内酯类抗菌药物、唑类抗真菌药以及钙通道阻滞剂等合用时血药浓度剧增，故必须适当减量，否则会显著增加严重不良反应的发生率［16］。

综上所述，应重新审视他汀类药的肝脏安全性。他汀类影响肝脏功能的发生率很低，而且绝大多数是轻度、无症状性的肝酶升高。应充分评估停药或改变治疗引起的心血管疾病的发病和死亡风险与不良事件的风险效益比。对于合并肝病史的患者，应依据患者具体情况、肝病性质等考虑是否使用他汀类药，并严密监测。应避免合并使用可能致肝损害的药物。

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