肝移植术后高血压患者的药学监护

翟 颖，蒋 媛，朱立勤，田雪飞（1.天津中医药大学第一附属医院，天津 300193；.天津市人民医院，天津30011；3.天津市第一中心医院，天津 30019；3.中国人民解放军第6医院，天津 300381）

高血压是肝移植患者常见的并发症，也是导致移植肝功能丧失及心血管疾病的重要危险因素，发生率很高。据报道，在肝移植后的1、12、60个月，新发病的高血压人数可分别达到25.8%、43.4%、55.1%［1］。随着病情稳定及免疫抑制剂的撤减，大多数肝移植患者的高血压可得到不同程度的控制，但约半数的患者仍有高血压。目前，肾移植术后高血压患者降压药的合理使用已有多篇文献报道，而肝移植术后高血压治疗药学监护的相关研究尚少。本文结合肝移植后高血压的特点，对其监护要点进行分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 肝移植术后高血压的发病特点

肝移植术后高血压是临床常见的问题。肝移植术后致血压升高的原因可能包括移植后免疫反应、肝肾功能不全，以及药物因素如免疫抑制剂和激素等。目前普遍认为，造成高血压的主要因素是免疫抑制剂［2］。常用的免疫抑制剂包括环孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）、吗替麦考酚酯（骁悉）、泼尼松、硫唑嘌呤、雷帕霉素等，此外还有抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗CD3单抗（OKT3）等。激素对血压的影响不可忽略，但随着新型免疫抑制剂的使用，与之相比较，激素的用量逐渐减少，因此激素不再被视为导致高血压的主要因素。

目前对免疫抑制剂引起高血压的机制尚未明确，可能有多种机制参与。CsA和FK506均为钙调磷酸酶（CaN）抑制剂，通过抑制Ca2+/钙调素依赖的CaN而起作用。如CsA可增加血管紧张素Ⅱ、内皮素等缩血管物质的作用，增强对交感神经刺激的敏感性，导致水钠潴留，引起血压升高［3］。FK506 可能是通过升高内皮素并且降低一氧化氮引起血压升高的，使血管对肾上腺素敏感性上升，降低其对乙酰胆碱和硝普钠的敏感性［4］。另一方面，CaN分布广泛，在神经组织、T淋巴细胞中含量丰富，在心脏及骨骼肌中表达较高，肺、脾、胰、肾、子宫、血小板及肝组织中均存在。而现有的免疫抑制剂（CsA 和FK506）是非选择性的CaN 抑制剂，可能造成心血管等系统的不良反应［5］。

2 血压控制目标

肝移植术后高血压患者以收缩压、舒张压同时升高为主，单纯收缩压或舒张压升高少见，肝移植术后血压控制的目标为收缩压＜140 mm Hg（1 mm Hg＝133.322 Pa），舒张压＜90 mm Hg。通过24 h血压动态监测，发现约有1/3的患者表现为夜间血压升高［6］，因此需要对患者夜间的血压进行监测，全面评价血压水平。

3 不同免疫抑制剂对移植术后血压的影响

免疫抑制剂是移植术后高血压的常见影响因素。CsA是免疫抑制剂引起高血压最为明显的药物。在导致高血压的同时可伴有不同程度的肝、肾功能异常与高血脂症［7］。CsA导致的高血压其特征为正常的昼夜节律消失或夜间性高血压，患者经常夜间头痛和夜间排尿增多，24 h最高血压值往往出现在夜间［8］。多项研究证实，对于FK506 代替CsA 的患者，其白天平均血压可从（149±12）/（95±8）mm Hg降至（138±13）/（87±9）mm Hg，夜间平均血压也显著降低［9］。但FK506更易引起血糖升高。吗替麦考酚酯与雷帕霉素则对血压无明显影响，而后者则最易导致高血脂而增加心血管事件发生的危险，且联用雷帕霉素与CsA，可能会因雷帕霉索加重CsA的毒性使血压较单独使用CsA 偏高。因此，二者合用应减少CsA 的量。使用皮质激素类药治疗，与其相关的高血压则呈剂量依赖性［10］，低剂量使用对血压影响不大，因此应尽早使其减量至最小维持剂量，以减少其对血压的影响。

在维持移植肝脏的功能的前提下，应调整免疫抑制剂的方案，以减少其对血压的影响。同时，还应考虑患者有无高血糖、高血脂等其他基础疾病。如有条件，可进行血药浓度监测，并调整药物剂量。

4 肝移植术后高血压的药学监护

4.1 药学监护重点

临床药师需结合患者的基础疾病与降压药特点合理选择降压药。用药期间，需要注意以下问题：（1）关注免疫抑制剂的不良反应；（2）监护降压药与免疫抑制剂及其他治疗药物之间的相互作用；（3）监护患者夜间的血压变化情况。因CsA常引起血压的昼夜节律消失及夜间高血压，所以特别应对使用CsA的患者进行夜间血压监控，全面评价血压水平及时调整治疗方案。

4.2 移植术后高血压的药物治疗特点

常用的降压药有钙通道阻断剂（CCB）、血管紧张素酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、肾上腺素β-受体阻滞剂以及利尿剂。目前，CCB常被作为首选药使用。

4.2.1 肝移植术后不同合并症患者对降压药的选择。CCB类药是各种器官移植后高血压治疗中最常用的降压药。CCB类药能够减轻CsA 引起的血管收缩，降低周围血管阻力和肾血管阻力，使肾小球滤过率和有效肾血浆流量升高。CCB 类药能够减轻CsA 引起的血管收缩，扩张入球动脉，增加尿钠排除，可以说CCB类药对肾脏的所有作用，几乎均与CsA对肾脏的作用相反。同时，CCB 类药不会对血钾、血糖等产生影响，适用于糖耐量降低患者，由于其扩血管作用，对于同时伴有舒张压较高者（超过90 mm Hg），也有较好的作用［11］。

除了高血压外，肝移植术后患者还常伴有不同基础疾病，如糖尿病、心血管疾病和肾功能不全等，对不同疾病患者降压应适用不同药物，见表1。

表1 伴不同疾病的肝移植术后患者适用降压药的选择［12-13］Tab 1 Selection of antihypertensive agents in patients with different disease after undergoing liver transplant

4.2.2 肝移植术后降压治疗常见的药物联用和药物相互作用情况。①常见的联用降压。CCB 类药与ACEI、ARB 类药合用，可避免因使用CCB类药增加肾小球内压的缺点，因后者可减少进入肾小球的压力；与β-受体阻滞剂合用则可抵消CCB类药如硝苯地平的反射性加速心率的作用，而维拉帕米、地尔硫与β-受体阻滞剂合用则会加重心脏抑制、心动过缓、房室传导阻滞；CCB 类药与利尿剂联用同样可减轻因扩血管而引起的水钠潴留，并加强降压效果［13］。ACEI类药由于增加缓激肽水平，引起患者干咳，与β-受体阻滞剂联用，可加重患者的干咳。ACEI 或ARB 类药联用噻嗪类利尿剂可抵消其血钾升高并消除水肿。②CCB类药与其他药物的常见相互作用。部分CCB类药通过对肝细胞色素P450酶系统作用影响CsA代谢［14-15］，使CsA 清除减少，血浓度可增加40%～50%。不同的CCB 类药对CsA代谢的影响不同，硝苯地平、氨氯地平对CsA的血药浓度无影响，而地尔硫、尼卡地平、维拉帕米可增加CsA 的血药浓度。维拉帕米、地尔硫也有升高FK506 血药浓度的作用。③ACEI/ARB类药与其他药物的常见相互作用。ACEI类药中的卡托普利与硫唑嘌呤合用，有发生血液学异常的可能。ACEI/ARB类药与FK506合用，可能加重原有的高钾血症的不良反应，应监护血钾水平。④利尿剂与其他药物的常见相互作用。保钾利尿药与CsA合用，可能引起血钾升高，应监测电解质变化。

4.2.3 肝移植术后降压药的其他监护点。（1）CCB类。CCB类药肝移植术后高血压的首选药物，有独立于降压作用的肾脏保护作用。其主要监护点有：①心力衰竭、心动过速、不稳定型心绞痛患者需慎用。②常见不良反应为水肿、头痛和面部潮红，严重时有心动过缓、房室传导阻滞等不良反应发生，应对患者的心率情况进行监护。③长期应用，可选用不良反应较少的长效钙拮抗剂，如非洛地平、氨氯地平等，有利于平稳降压。④当使用如维拉帕米和地尔硫等影响免疫抑制剂血药浓度的药物时，需要监测血药浓度，并及时调整免疫抑制剂的剂量。

（2）ACEI/ARB类。ACEI/ARB类药的优点是有明确的肾脏保护作用，可减少进入肾小球的血压，而入球血压是肾小球损害过程的一个重要因素。同时，该类降压药可减少蛋白尿、降低血红蛋白［16］。ARB类药如氯沙坦还具有减少因合用免疫抑制剂而产生的高尿酸的作用［17］。其监护点有：①应首先排除肾动脉狭窄，并在用药后的前几周严密监测肾功能及血钾，若血肌酐轻度升高，且不停药能在两周内复原者，为正常药物反应，可不必停药；反之，则需要停药。②肾功能显著受损的患者，如果血肌酐＞3 mg/dl或者肾小球滤过率低于30 ml/min/1.73 m2则需禁用。③可能导致贫血，需定期复查血常规。

（3）β-受体阻断剂类。该类药能够降低心脏收缩功能，减轻心力衰竭症状，降低因心肌梗死、冠状动脉疾病导致猝死的发生率。其监护点有：①对有周围血管病、心脏传导阻滞、哮喘、慢性阻塞性肺疾病的患者均禁用。②可能导致高钾血症、血脂异常和糖耐量降低，应当监测患者的血钾、血脂和血糖水平。③在服用CaN 抑制剂、雷帕霉素、强的松的患者，应注意其血脂和血糖变化［10］。

（4）利尿剂。利尿剂适用于轻、中度高血压患者，是抗高血压的基础用药。其监护点有：①噻嗪类药禁用于痛风患者，慎用于糖脂代谢异常患者。②随访检查血电解质，尤其是肝肾功能均损害者的肾功能、肝功能、血糖、血尿酸、酸碱平衡情况及听力。③肾功能显著受损时，选用袢利尿剂（如呋塞米），使用中应注意补钾。④肝移植术后大量补液是发生心血管系统并发症的危险因素之一，中心静脉压较高，可能是导致术后早期高血压的主要因素。应尽可能限制液体入量，适当应用利尿剂，保证术后早期液体负平衡，有利于血压的控制［18］。

5 结语

肝移植患者高血压药的选择，应在治疗原发性高血压的理论基础上，结合患者的个体情况，充分考虑其可能的禁忌证、不良反应及与免疫抑制药物的相互作用。在降压药的选择上，通常应选用CCB 类药，可以扩张肾脏及全身阻力血管，效果较好，大多数患者的血压可得到较好的控制，只有少数患者需要加用另一种降压药。其次，选用ACEI、ARB和利尿剂，但需注意保持患者的电解质平衡和保护其肾功能。

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