卡达唑胺——一种治疗艰难梭菌相关性腹泻的新药

王颖琳，赵泉，刘玉涛，孙忠实（.烟台毓璜顶医院药学部，山东烟台 64000；.烟台市烟台山医院药学部，山东烟台 64000；3.海军总医院，北京 00048）

艰难梭菌（难辨梭状芽孢杆菌）是一种产芽孢的厌氧性革兰阳性细菌，是引起医院抗生素相关腹泻的最常见细菌，大多寄生在人体肠道内，主要通过产生两种致毒因子（毒素A和毒素B）而发挥毒性。艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）是由肠道内的艰难梭菌引起的，通常是过度使用广谱抗生素造成肠道菌群失调的结果，是导致老年住院患者发病和死亡的主要原因［1-2］。CDAD可表现为腹泻、腹痛、发热和白细胞增多，从而诱导肠黏膜炎症（结肠炎）。后者可恶化，最终导致伪膜性结肠炎、巨结肠症、肠穿孔、败血症和中毒性休克［2］。目前，CDAD的抗菌药物治疗包括万古霉素和甲硝唑，但这两种药物对严重病例的治疗效果均有限，且近年来复发率已上升至30%［3］，甲硝唑的耐药情况也不容乐观［4-5］。近30年来，只有一种新型抗生素——非达霉素被批准用于该适应证，对急性CDAD感染的治疗效果与万古霉素相当，复发率也较低。然而，对于流行性传染病，包括艰难梭菌剧毒菌株NAP1/BI/027，非达霉素的复发率仍然偏高（24%）［6］，对于CDAD再发病例的治疗复发率为20%［7］。另一方面，在CDAD的治疗中，由于万古霉素等广谱抗菌药物的广泛使用导致肠道菌群失调，已出现耐万古霉素肠球菌［8-10］。上述这些不断增加的感染威胁和持续的复发风险，促使一些公司寻求替代性的治疗方法。由瑞士Actelion公司开发的治疗CDAD的新药——卡达唑胺（Cadazolid），目前已进入Ⅲ期临床研究阶段，该公司于2014年2月底宣布，美国FDA已授予新型抗菌药物卡达唑胺合格传染病产品（QIDP）认定和快速通道地位，将该药开发应用于CDAD的治疗。本文就此新药的相关情况作一综述。

1 卡达唑胺的化学结构式与理化特性

卡达唑胺是噁唑烷酮类抗菌药物，是一种嵌合抗菌药物［11］。嵌合抗菌药物是将两种具有不同作用机制的抗菌药物相化合，在噁唑烷酮结构上增加了一个氟喹诺酮的侧链，使其具有活性强、耐药率低的特点。其结构式见图1。本品呈中度亲脂性，偏酸性，水溶性差。

图1 卡达唑胺的化学结构式

2 卡达唑胺的作用机制

卡达唑胺的作用机制主要是抑制细菌蛋白质的合成，干扰艰难梭菌细胞蛋白翻译，此外还有一个较弱的作用是抑制DNA的合成［12］。对细菌细胞壁以及肽聚糖的合成无抑制作用。

3 卡达唑胺的抗菌活性

3.1 卡达唑胺的体外抗菌活性

Chilton CH等［13］研究了卡达唑胺对100株艰难梭菌菌株的体外活性，以及在人肠道模型艰难梭菌感染（CDI）中的有效性。试验通过琼脂培养法测定了卡达唑胺、甲硝唑、万古霉素、莫西沙星及利奈唑胺对100株艰难梭菌的最低抑菌浓度（MIC），包括30株耐甲硝唑的传染性菌株、2株耐利奈唑胺菌株以及2株耐莫西沙星菌株。建造了体外人肠道模型CDI，通过比较给予两个剂量的卡达唑胺灌注方案（250 mg/L和750 mg/L，bid，7 d）后微生物总数、艰难梭菌总活菌数、孢子和细胞毒素以及耐药性，评估卡达唑胺的体外抗菌活性。结果表明，卡达唑胺对所有艰难梭菌菌株（包括耐利奈唑胺和耐莫西沙星）均敏感。90%的菌株MIC（MIC90）为0.125 mg/L，MIC范围为0.03～0.25 mg/L。MIC分别低于莫西沙星、利奈唑胺、甲硝唑和万古霉素的152、16、9和7倍。对30株耐甲硝唑的艰难梭菌菌株也显示出了较好的抗菌活性（MIC≤0.125 mg/L）。这一结果与2013年Rashid MU等［14］对133株艰难梭菌菌株的体外抗菌活性的研究结果相一致。两个剂量的卡达唑胺对模拟CDI的有效性无明显差异。研究表明，卡达唑胺对肠道菌群的作用很小，除双歧杆菌外，脆弱拟杆菌和乳酸菌均不受影响，在试验过程中也没有复发或耐药情况的出现。研究中发现，灌注给药后卡达唑胺的浓度可持续在MIC之上（＞0.06 mg/L）14 d，这或许与其较差的水溶性致其自非水相至水相中释放缓慢有关，而持久的抗菌活性则可能是卡达唑胺阻止CDI复发的原因。

另一项对卡达唑胺体外抗菌活性的研究［15］是采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法测定毒素A和毒素B在静止期的浓度，用利奈唑胺和莫西沙星作对照，探讨卡达唑胺对艰难梭菌毒素生成和孢子形成的作用。结果表明，卡达唑胺对所有艰难梭菌有效，MIC范围为0.125～0.5 μg/ml，卡达唑胺、万古霉素、甲硝唑、莫西沙星、利奈唑胺的MIC90分别为0.25、1、1、16、16 μg/ml，相应的MIC值见表1。卡达唑胺对4株耐利奈唑胺的菌株和耐氟喹诺酮的菌株（包括剧毒菌株NAP1/BI/027）的MIC值稳定，抗菌活性良好［*包含15株欧洲临床随机分离菌株（基因分型027，078，001，002，005，012，014，106）以及表中列出的8株菌株。r：耐药；FQ：氟喹诺酮；LZD：利奈唑胺］。

表1 卡达唑胺及其他抗菌药物对艰难梭菌的体外抗菌活性

卡达唑胺在体外对艰难梭菌毒素生成有较强的抑制作用，能较好地抑制毒素A和毒素B生长。有报道显示，万古霉素（作用于细菌细胞壁）和甲硝唑（参与细菌DNA代谢）对抑制艰难梭菌毒素生成的作用较弱［16-17］。卡达唑胺在0.25倍MIC（0.06 μg/ml）时对艰难梭菌的抑制作用较强，MIC和4倍MIC时抑制作用最强，而同样条件下万古霉素、甲硝唑、莫西沙星均无明显效果。研究发现，万古霉素和莫西沙星在低于MIC的浓度下有促进毒素增长的趋势；利奈唑胺在4倍MIC浓度下与卡达唑胺抑制毒素生成作用相当［15］。此外，卡达唑胺还可抑制艰难梭菌孢子的形成，较万古霉素有很强的抑制作用和延缓作用（0.5倍MIC）。在时间-杀菌动力学实验中，卡达唑胺对艰难梭菌显示出较强的杀菌作用，24 h内可杀死至少99.9%的细菌，较万古霉素多。

此外，有研究表明卡达唑胺对其他革兰阳性菌如金葡菌和肠球菌也有良好的抗菌活性，对大多数革兰阴性菌活性较弱或几乎没有活性［18］。几乎不破坏肠道菌群，尤其是拟杆菌属［13］。抗菌谱窄的特点可能是卡达唑胺临床治愈率高、复发率低的一个重要因素。

一项体外耐药性研究［12］显示，卡达唑胺对于艰难梭菌耐药率很低（＜10-10），低于利奈唑胺、莫西沙星、万古霉素和非达霉素，尤其对于艰难梭菌剧毒菌株NAP1/027/BI，耐药率最低（见表2）。此外，卡达唑胺对耐氟喹诺酮的菌株和耐利奈唑胺的菌株均有较好的活性，无交叉耐药性（表中，Qr：耐氟喹诺酮；LZDr：耐利奈唑胺）。

表2 卡达唑胺与对照抗菌药物对艰难梭菌的天然耐药率

3.2 卡达唑胺的体内抗菌活性

Locher HH等［15］报道了在大鼠和小鼠的CDAD模型中，卡达唑胺的抗菌活性、杀菌效应、毒素和孢子形成。实验发现，卡达唑胺能够明显降低和预防感染CDAD大鼠和小鼠的死亡风险，并与剂量相关，与万古霉素相似。

4 卡达唑胺的药动学［19］

该药的Ⅰ期临床试验包括单剂量递增（SAD）试验（AC-061-101）和多剂量递增（MAD）试验（AC-061-102）。

4.1 SAD试验

健康成年男性（n＝40）单剂量口服卡达唑胺（30、100、300、1000和3000 mg）后，其主要药动学参数见表3（表中，NC：未算出；an＝4；bn＝5）。

4.2 MAD试验

健康成年男性（n＝24）多剂量口服卡达唑胺（300、1000和3000 mg，bid，10 d）后，其主要药动学参数见表4。

表3 卡达唑胺SAD试验的药动学参数

表4 卡达唑胺MAD试验的药动学参数

4.3 吸收

本品口服生物利用度低，符合嵌合抗菌药物的特点［11］，单剂量空腹给药后，全身吸收少，2 h达峰值，血药浓度低，不超过3.3 ng/ml，且只能测至24 h。血药浓度与剂量不相关，在3个剂量下，cmax与AUC的增长均小于剂量的增长比例。在MAD研究中，2～3 h达峰浓度，给药后第1天血药浓度不超过3.6 ng/ml，第10天不超过6.9 ng/ml，t1/2范围在13.0～14.2 h之间，这与SAD试验中的高剂量组（3000 mg）的t1/2一致。tmax无显著性差异（P＞0.05）。食物对卡达唑胺的吸收率与吸收程度均有影响，单剂量300 mg给药时，进食可增加cmax，由0.73 ng/ml增至 1.87 ng/ml，AUC0-t由 3.13 ng·h/ml增至 15.69 ng·h/ml。

4.4 代谢和排泄

本品口服后大部分在肠道分布，血浆中几乎无代谢产物，清除率（CL）和表观分布容积（V）都很高。主要以原形经粪便排泄，粪中回收率高，单剂量30 mg组为86.1%，3000 mg组为81%。在MAD研究中，粪药浓度与剂量呈正相关。

5 卡达唑胺的药效学

卡达唑胺已于2012年年底完成Ⅱ期临床试验（AC-061A201），84例患者采用随机、双盲、多中心对照实验，评估3个剂量卡达唑胺（250、500、1000 mg，po，bid）的有效性、安全性和耐受性，用万古霉素（125 mg，po，qid）作对照，为期10 d。结果表明，所有剂量的卡达唑胺治疗效果相似，CDAD治愈率和维持治愈率均优于万古霉素。其中，治愈率的定义为无腹泻，并且在最后一次治疗剂量后24～72 h治愈监测期内不需要进一步的CDAD治疗。持续治愈率的定义为治疗后4周以上无腹泻复发。由于该研究样本大小所限，没有进行卡达唑胺和万古霉素的统计学比较。

6 卡达唑胺的安全性和耐受性

卡达唑胺的安全性和耐受性良好。Ⅰ期临床试验表明，在SAD与MAD的两组研究中安全性和耐受性均较好，最常见的不良反应是头痛，且无剂量相关性［18］。在SAD组40例患者中有12例发生不良反应，其中6例表现为头痛：单剂量100 mg、1000 mg及安慰剂组各2例，其中1例在给药后5 h内发生，其余病例在给药后8～22 h内发生。共有4例发生腹泻：单剂量30、1000、3000 mg和安慰剂组各有1例。在MAD组24例患者中有8例发生ADR，6例表现为头痛：300 mg组2例，1000 mg组3例，安慰剂组1例。其中，3例在给药后2 h内发生，其余病例在给药后6～10 h之内发生。此外，300 mg组发生1例与用药相关的食欲减少，MAD组病例中无1例发生腹泻，所有ADR均为轻微反应。

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