孕期危险因素与儿童先天性心脏病关系的Meta分析＊

谢胜男， 李 能， 王建敏， 郑小璇， 杨昌友， 纪昌文， 杨森焙， 张 静△

1华中科技大学同济医学院公共卫生学院儿少卫生与妇幼保健学系，武汉 430030

2武汉市江汉区妇幼保健所，武汉 420100

先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），简称先心病，是指胎儿时期心脏血管发育异常所导致的心血管畸形，是儿童时期最常见的心脏病。在全球范围内，先心病的发病率约为8‰［1］，且呈逐年上升趋势。据中国妇幼卫生监测结果显示，从2004年起先心病的发病率已上升至出生缺陷第1位，且5岁以下儿童死因分析结果显示，先心病的死亡率居前2位［2］。目前，多数学者认为先心病主要是遗传和环境因素所致，但其确切病因迄今尚未明了。本研究通过对母亲孕期的相关因素进行Meta分析，探讨导致先心病发生的主要孕期危险因素，为先心病的病因学研究提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过计算机检索（中文数据库包括万方数据库、中国知网数据库和中国生物医学期刊数据库，英文数据库包括Pubmed和Embase）、文献追溯和人工检索的方法，使用关键词：“先天性心脏病”、“危险因素”、“congenital heart disease／defect”、“risk factors”等检索2002年1月～2012年5月的先心病孕期危险因素的相关文献，由2名作者各自独立进行检索，对重复文献及不符合主题的文献进行筛选排除，初步纳入文献623篇。

1.2 纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 ①先心病都是经超声心动图、手术或尸检等方式确诊，包含各亚型；②先心病的病例对照研究；③研究的危险因素与孕期相关，并得出研究结论；④研究病例有可靠的诊断依据；⑤设计严谨，指标明确，有明确的病例组和对照组人数或OR值及95%CI；⑥对照组儿童不能罹患先心病。

1.2.2 排除标准 ①重复报告、数据不完整、无法转化OR 值及95%CI的文献；②为非孕期和遗传等因素；③为临床诊断与治疗相关文献；④综述类文献。

1.3 统计学分析

由2名作者分别独立进行入选文献的作者、发表年份、各因素的病例组和对照组人数等数据汇总的工作，应用Stata10.0软件包对已提取的数据进行录入和分析。将各因素进行单独的Meta分析，以OR 值及95%CI为观察指标，并分别进行异质性检验、发表偏倚评估以及敏感性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献描述

初步检索到623篇文献，经以上纳入和排除标准筛选最终纳入文献27篇［3－29］，其中中文10篇，外文17篇。包括病例组24 949人，对照组79 828人，详见表1。

表1 纳入文献资料概况Table 1 The overview of the included literatures

2.2 异质性检验

利用Stata软件对拟分析的10 个因素进行异质性检验。结果显示：“有害物质暴露”、“饮酒”、“用药”和“不良生育史”存在异质性；而“精神刺激”、“吸烟”、“感冒或发热”、“糖尿病”、“孕前肥胖”和“高龄”异质性不明显。

2.3 合并效应量

对存在异质性的因素采用随机效应模型，异质性不明显的因素采用固定效应模型进行合并效应量的计算。结果显示：除“饮酒”合并OR 值为0.960，95%CI包含1，无统计学意义（P＞0.05）外，其余的合并OR 值均大于1，并且95%CI下限也大于1，有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 发表偏倚的评估

运用Stata软件对各因素进行发表偏倚评估，得出漏斗图。再分别采用Begg’s秩相关检验和Egger’s线性回归模型评估，结果显示：“感冒或发热”存在发表偏倚，“不良生育史”可能存在发表偏倚，其余均无发表偏倚。各危险因素的Meta分析结果见表2。

表2 危险因素Meta分析结果Table 2 Meta－analysis results of the risk factors

2.5 敏感性分析

对10个因素进行敏感性分析发现，“吸烟”这个因素的结果由阳性变为阴性，而其余9个因素结果较为可信，提示“吸烟”是否为先心病的危险因素还有待进一步的确证。

3 讨论

先心病是目前最常见的一种出生缺陷，并发症较多，严重威胁患儿的生命。虽然国内外学者从未停止对先心病病因的探讨，但其病因至今尚未明确。本研究对近10 年来国内外相关文献进行Meta分析，结果显示孕期不良因素刺激（精神刺激、有害物质暴露、吸烟），孕期患病（感冒或发热、用药、糖尿病和孕前肥胖），母亲自身因素（年龄和不良生育史）与先心病的发生可能存在关系，而饮酒与先心病的关联不明显，分析如下：

3.1 孕期不良因素刺激

3.1.1 精神刺激 有研究显示母亲孕期精神刺激对先心病的作用最强［8］，本次分析结果与之相似，孕前或孕前暴露于负性事件中的妇女子代易发生先天畸形［30］。母亲受到精神刺激时，刺激可能作用于大脑并传递至下丘脑使之产生消极的情绪体验并释放某些物质，当消极情绪体验发生在胚胎发育关键时期可致胎儿心脏发育异常［10］。因此，应重视孕母情绪对先心病的影响，创造良好的生活环境，减少精神刺激，预防先心病的发生。

3.1.2 有害物质暴露 孕妇职业性接触有毒物质，如农药、染料或油漆等会增加胎儿患先心病的概率［7，24］，空气污染也会导致不同先天性畸形［31］的发生。本次分析发现有害物质暴露与先心病有较强的关联，提示孕母应尽量减少暴露于有毒有害物质环境中，以降低先心病的发病率。

3.1.3 吸烟和饮酒 孕母主、被动吸烟均可使碳氧血红蛋白升高，血液输氧能力下降，导致胎儿缺氧，从而使胎儿患先心病的风险增加［23］。据Carmichael等［32］报道，孕期定期饮酒可增加先心病发生，且其危险程度与饮酒频数和量有关，并存在剂量反应关系。本次分析结果显示：“吸烟”的稳定性较差可信度不高，是否为先心病的危险因素还有待进一步探讨；而“饮酒”与先心病关联不明显，可能与纳入文献里对饮酒频数和量不完全一致有关。

3.2 孕期患病

3.2.1 感冒或发热及用药 国内学者研究发现［22］，先心病发生可能与母亲孕早期感染HPVB19、TOX、RV 有关；妊娠3个月内出现发热，其子代发生心脏缺损的风险将会增加［33］。并且孕期感冒使用抗生素等药物，药物以不同形式经过胎盘进入胎儿体内，影响胎儿发育，增加先心病发生的可能性［7］。母亲孕早期使用红霉素类、避孕药、非类固醇类抗炎药和治疗甲状腺疾病的药物，均能增加胎儿发生心血管畸形的危险［8］。本次分析结果也显示，母孕期感冒或发热和孕期用药与先心病的发生关联较强，进一步说明了孕期患病和用药均可能导致先心病的发生。

3.2.2 糖尿病和孕前肥胖 已有研究发现，孕母患糖尿病使畸形儿的发生率增加，其中以心血管和神经系统畸形最常见［34－35］，可能与受孕最初数周的高血糖水平密切相关［19］，血糖异常可引起母体血管病变，影响胎盘血液循环，从而使先心病发生的危险性增加，且降糖药物的使用对胎儿发育也有一定影响。肥胖是发生妊娠期糖尿病的重要原因之一［36－37］，因此母亲在怀孕前的体重指数也会影响母儿双方的健康，故孕母控制体重和血糖对预防子代先心病的发生十分重要。

3.3 母亲自身因素

3.3.1 高龄 随着孕母年龄的增长，尤其是母亲年龄≥35岁时，子代患先心病的风险增加［38］。一般认为，女性最佳生育年龄为25～29岁，随着年龄的增长，卵子质量会下降，染色体易畸变。本次以孕妇年龄≥35岁为高龄标准进行分析，发现其子代患先心病可能性增大。

3.3.2 不良生育史 自然流产、死胎等符合优胜劣汰的自然规律，是对染色体存在缺陷的胚胎进行自我淘汰的过程［25］。有研究显示［7］，母亲既往不良生育史（自然流产、死胎、死产等）是先心病发生的危险因素（OR＝2.231），本次分析结果也支持上述结论（OR＝2.222）。

综上所述，先心病的发生可能与孕期不良因素刺激、患病、用药、孕母高龄和不良生育史有关。为降低先心病发病率，应加强孕期健康教育，增强孕期保健意识，重视产前检查，争取早期发现先心病的危险因素，及早干预。

［1］ van der Linde D，Konings E E，Slager M A，et al.Birth prevalence of congenital heart disease worldwide：a systematic Review and meta－analysis［J］.J Am Coll Cardiol，2011，58（21）：2241－2247.

［2］ 中华人民共和国卫生部.2009 中国卫生统计年鉴［M］.北京：协和医科大学出版社，2009：270－273.

［3］ Roodpeyma S，Kamali Z，Afshar F，et al.Risk factors in congenital heart disease［J］.Clin Pediatr（Phila），2002，41（9）：653－658.

［4］ Cedergren M I，Selbing A J，Kälén B A.Risk factors for cardiovascular malformation－a study based on prospectively collected data［J］.Scand J Work Environ Health，2002，28（1）：12－17.

［5］ 程光存，严中亚，吴一军，等.儿童先天性心脏病室间隔缺损致病因素分析［J］.心肺血管病杂志，2004，23（4）：208－210.

［6］ Verkleij－Hagoort A C，de Vries J H，Ursem N T，et al.Dietary intake of B－vitamins in mothers born a child with a congenital heart defect［J］.Eur J Nutr，2006，45（8）：478－486.

［7］ 侯佳，桂永浩，奚立，等.先天性心脏病环境危险因素的病例对照研究［J］.复旦学报：医学版，2007，34（5）：652－655.

［8］ 吴金华，陈海兰，陈坤，等.舟山海岛地区先天性心脏病危险因素的巢式病例对照研究［J］.疾病监测，2008，23（8）：510－514.

［9］ 刘凤，陶芳标.孕早期重大负性生活事件与子代先天性心脏病病因的关联［J］.实用儿科临床杂志，2008，23（13）：988－990.

［10］ Malik S，Cleves M A，Honein M A，et al.Maternal smoking and congenital heart defects［J］.Pediatrics，2008，121（4）：810－816.

［11］ van Driel L M，Smedts P H，Helbing W A，et al.Eight－fold increased risk for congenital heart defects in children carrying the nicotinamide N－methyltransferase polymorphism and exposed to medicines and low nicotinamide［J］.Eur Heart J，2008，29（11）：1424－1431.

［12］ Liu S，Liu J，Tang J，et al.Environmental risk factors for congenital heart disease in the Shandong Peninsula，China：A hospital－based case－control study［J］.J Epidemiol，2009，19（3）：122－130.

［13］ Kuˇcien˙eR，Dulskien˙eV.Maternal socioeconomic and lifestyle factors during pregnancy and the risk of congenital heart defects［J］.Medicina（Kaunas），2009，45（11）：904－909.

［14］ 付楚慧，罗家有，姚宽保，等.孕早期心理健康状况与先天性心脏病的关系［J］.医院心理卫生，2009，23（6）：398－399.

［15］ 李有金，陈家华，陈永祥，等.宁夏南部山区儿童先天性心脏病发生的危险因素分析［J］.宁夏医学杂志，2009，31（10）：882－884.

［16］ 郭佳林，洪向丽，姚明珠.新生儿先天性心脏病危险因素分析［J］.中国新生儿科杂志，2010，25（2）：76－79.

［17］ 郭彦孜，张国成，苏海砾，等.先天性心脏病与母亲孕期感染关系的研究［J］.临床儿科杂志，2010，28（7）：649－652.

［18］ Mills J L，Troendle J，Conley M R，et al.Maternal obesity and congenital heart defects：apopulation－based study［J］.Am J Clin Nutr，2010，91（6）：1543－1549.

［19］ 张松丽.双生儿先天性心脏病的临床特点及发病的相关因素［J］.医学综述，2010，16（16）：2550－2551.

［20］ Bakker M K，Kerstjens－Frederikse W S，Buys C H，et al.First－trimester use of paroxetine and congenital heart defects：A population－based case－control study［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2010，88（2）：94－100.

［21］ Gilboa S M，Correa A，Botto L D，et al.Association between prepregnancy body mass index and congenital heart defects［J］.Am J Obstet Gynecol，2010，202（1）：1－10.

［22］ van Beynum I M，Kapusta L，Bakker M K，et al.Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects：a registry－based case－control study in the northern Netherlands［J］.Eur Heart J，2010，31（4）：464－471.

［23］ Kuˇcien˙eR，Dulskien˙eV.Parental cigarette smoking and the risk of congenital heart septal defects［J］.Medicina（Kaunas），2010，46（9）：635－641.

［24］ 欧阳娜，罗家有，杜其云，等.先天性心脏病环境影响因素的病例对照研究［J］.中南大学学报：医学版，2011，36（2）：159－164.

［25］ Zen T D，Rosa R F，Zen P R，et al.Gestational and family risk factors for carriers of congenital heart defects in southern Brazil［J］.Pediatr Int，2011，53（4）：551－557.

［26］ Alverson C A，Strickland M J，Gilboa S M，et al.Infant study maternal smoking and congenital heart defects in the Baltimore－Washington［J］.Pediatrics，2011，127（3）：647－653.

［27］ Cresci M，Foffa I，Ait－Ali L，et al.Maternal and paternal environmental risk factors，metabolizing GSTM1and GSTT1polymorphisms，and congenital heart disease［J］.Am J Cardiol，2011，108（11）：1625－1631.

［28］ Ul Haq F，Jalil F，Hashmi S，et al.Risk factors predisposing to congenital heart defects［J］.Ann Pediatr Cardiol，2011，4（2）：117－121.

［29］ Mateja M A，Nelson D B，Kroelinger C D，et al.The association between maternal alcohol use and smoking in early pregnancy and congenital cardiac defects［J］.J Womens Health（Larchmt），2012，21（1）：26－34.

［30］ Hansen D，Lou H C，Olsen J.Serious life events and congential malforma－tions：a national study with complete follow－up［J］.Uqeskr Laeqer，2001，163（8）：1051－1057.

［31］ Dadvand P，RankinJ，Rushton S，et al.Association between maternal exposure toambient air pollution and congenital heart disease：A register－based spatiotemporal analysis［J］.Am J Epidemiol，2011，173（2）：171－182.

［32］ Carmichael S L，Shaw G M，Yang W，et al.Maternal periconceptional alcohol consumption and risk for conotruncal heart defects［J］.Birth Defects Res A Clin Mol Teratol，2003，67（10）：875－878.

［33］ Miller A，Riehle－Colarusso T，Siffel C，et al.Maternal age and prevalence of isolated congenital heart defects in an urban area of the United States［J］.Am J Med Genet A，2011，155A（9）：2137－2145.

［34］ 金镇，高琳，尚丽莉.妊娠期合并糖尿病对胎儿的近远期影响［J］.中国实用妇科与产科杂志，2007，23（6）：420－422.

［35］ 陈玲，张炼，李文斌，等.不同剂量西地那非治疗新生儿肺动脉高压的疗效［J］.华中科技大学学报：医学版，2012，41（2）：210－212.

［36］ 张眉花.妊娠期糖尿病与2型糖尿病的关系［J］.中国实用妇科与产科杂志，2007，23（6）：422－424.

［37］ 韩代成，夏世文，宋飞，等.新生儿转运中血糖监测和处理对住院血糖变化的影响［J］.华中科技大学学报：医学版，2012，41（2）：214－216，225.

［39］ 钱莹莹，徐翠青，舒立波.围生期先天性心脏病的发生趋势及产前诊断［J］.中国优生与遗传杂志，2009，17（2）：102－103.