马恩伟,顾宏刚,阎 良,黄建平,张静喆*
(1.上海中医药大学附属龙华医院,上海 200032;2.上海中医药大学附属曙光医院,上海 200025)
随着人们生活水平提高,饮食习惯改变,胆囊疾病的发病率随之上升,治疗上多采取外科手术,手术方式可分为腹腔镜及开腹胆囊切除术。大约10%~30%的胆囊切除术患者会出现上腹或右上腹痛、餐后腹胀、消化不良、胆道感染或梗阻等临床症候群,发病时间从术后数周到数年,Pribram于1950年将上述症候群称为胆囊切除术后综合征(postcholecystectomy syndrome,PCS),但何种原因导致上述症候群的出现未能明确[1]。目前西医的治疗方法包括内科保守治疗(抗感染、抑酸、保护胃黏膜、促胃肠动力)、内镜治疗及外科手术治疗等。但疗效不理想,复发率高,服药时间长,具有一定程度的药物不良反应且医疗费用高等局限[2]。中医药疗法应用于慢性胆囊炎具有悠久历史并积累了宝贵经验,尤以中草药为主的综合疗法取得了较好的效果。上海和黄药业有限公司生产的胆宁片是治疗胆石病、胆囊炎的传统中药,具有疏肝利胆、清热通下的作用,目前已有较多的临床研究证实胆宁片对于缓解胆囊切除术后患者的临床症状,改善实验室指标和预防结石再生等方面有显著的疗效[3-5]。为再评价胆宁片在胆囊切除术后应用的有效性和安全性,特进行此项临床研究。
1.1 纳入对象 2011—2012年来自全国164家医院中,患有胆囊结石拟行胆囊切除术者共2389例,术后口服胆宁片治疗,随访结束,剔除资料不完整的病例共纳入患者2206例,年龄(50.79±11.6)岁;男808例,年龄(51.26±11.15)岁;女1398例,年龄(50.52±11.85)岁,男∶女为0.58∶1。
1.2 研究方法 本临床研究为大样本、多中心、开放的临床研究,采用患者治疗前后自身对照。入选患者术后第5天开始口服胆宁片1次5片,1日3次,饭后服用,若每日排便增至3次以上者,酌情减量服用。并在术后第5天、第5周、第9周和第13周分别进行访视。
1.3 纳入标准 (1)符合西医诊断标准;(2)或者符合中医诊断标准;(3)年龄在18~70岁之间;(4)符合胆囊切除术手术指征,并自愿接受手术及该药治疗; (5)需行开腹胆囊切除术(OC)、腹腔镜胆囊切除术(LC)者或小切口胆囊切除术(MC)者;(6)已入院治疗。
1.4 观察指标 疗效性观测 主要相关症状:食入作胀,胃纳不馨,嗳气,口苦口干,胁脘胀痛,恶心呕吐,便秘。相关体征:舌苔,脉像,体温,脉搏,中上腹及右上腹压痛及扣击痛等。在第5周、9周、13周分别观察。
安全性观测 (1)一般体检项目:体温、心率、呼吸、血压等。(2)血、尿、便常规化验。(3)心、肝、肾功能检查。(4)可能出现的不良反应,包括不良反应的临床表现、检测指标异常、严重程度、清除方法,以客观评价其安全性。
1.6 统计分析 采用SPSS 20.0统计软件进行分析。计量资料用表示。同一时间点组间样本均数(≥3)比较采用ANOVA分析,两两比较采用SNK法,等级资料或为偏态数据或方差不齐采用Kruskal-Wallis Test,组间采用非参数两两比较法,两组比较采用独立样本t检验(方差齐者用t检验,方差不齐者用校正t检验)。配对资料采用配对T检验。重复测量资料采用重复测量方差分析,两两比较采用Bonferroni法。相关性分析采用Spearman法。双侧检验,显著性水平P<0.05。
2.1 胆宁片总体症状体征积分分析 对2206名受试者临床症状、体征分级进行积分,按照积分“等于0”、“大于0”分类,并对患者手术治疗前后及术后5周、9周、13周的时间点随访积分结果进行秩和检验分析,评估胆宁片总体疗效。胆宁片服用第5周、第9周和第13周较手术后均有统计学差异(P=0.000),且服用第5周、第9周和第13周两两比较有统计学差异(P=0.000)(见表1,图1)。胆囊切除术后患者服用胆宁片13周患者的右上腹痛等临床症状得到改善或控制。
表1 胆宁片对胆囊切除术后症状体征积分的影响Tab.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scores of TCM after cholecystectomy
图1 胆宁片对胆囊切除术后症状体征积分的影响Fig.1 Effects of Danning Tablets on the symptoms scoresof TCM after cholecystectomy
2.2 各单个症状体征评估 2206例受试者手术后、连续服用胆宁片13周,对各单个症状体征积分进行重复测量方差分析,服用胆宁片第13周时“右上腹痛、口干而苦、恶心呕吐、加重缓解因素、大便、纳差、右上腹痛”等症状积分与服用胆宁片第9周、服用胆宁片第5周、服用胆宁片前(手术后)比较均有统计学差异(P<0.05)(见表2)。
2.3 胆宁片疗效分析 2206例受试者中,1733例患者手术前、术后症状积分均大于0(程度不等的胆囊切除术后综合征症状患者),对这1733名患者进行疗效分析,经Kruskal-Wallis Test,胆宁片治疗5周、9周、13周与手术后第5天疗效比较均有统计学差异(P=0.000,P<0.01),且这3个时间点两两比较有统计学差异(P=0.000,P<0.01)。胆宁片干预时间与临床疗效的Spearman等级相关性分析(Spearman的rho相关系数-0.552,P<0.001),表明随治疗时间延长,疗效更为显著。(见表3)
表2 不同时点单症状分级评分比较Tab.2 Comparison of single symptom score of TCM in different time points
表3 胆宁片疗效分析(n=1733)Tab.3 Analysis of the efficacy of Danning Tablets(n=1733)
2.4 安全性评价 统计了2206例患者服用胆宁片的药物不良反应情况,其中共涉及108例患者出现不良反应事件,占总人数的4.9%,累计出现记录的次数为140次。统计不同时间点不良反应情况,服用第5周时仅有2.81%(62/2206),服用第9周时仅有1.77%(39/2206),服用第13周时仅有1.77%(39/2206)患者发生不良反应(见表4)。主要不良反应表现为腹泻或大便次数增多,其中1例在服用第9周时报告为大便干结。对出现不良反应的患者绝大部分采用“减少剂量试验用药”的措施处理后可以继续进行临床试验随访(见表5)。
表4 不同时间点不良反应发生率Tab.4 Incidence ofadverse reactions in different time points
胆囊是消化系统中的重要器官,具有储存、浓缩、分泌胆汁,调节胆道压力的作用。随着胆囊结石的发病率日益增加,胆囊疾患手术切除率不断升高。因此,胆囊切除后综合征(PCS)患病率也迅速上升,有报道,近年来PCS的发病率为25%~50%。PCS是胆囊切除术后的临床不适症状,一般包括胃肠功能紊乱、胆道感染、胆管狭窄、胆道功能障碍、Oddi括约肌功能失常,胆道残留结石或再生结石等。其原因[6]主要有为:1、胆系外原因,由于胆系外的因素如胃食管反流性疾病、食管裂孔疝、溃疡病、胰腺炎症及肿瘤等;2、胆系原因,如胆总管或肝总管结石,胆系肿瘤等;也可能是胆囊切除术本身造成的,如胆囊管残留过长或医源性胆管损伤狭窄;Oddi括约肌功能受损导致胆汁流出不畅,致使胆道内压升高,胆管扩张,出现腹痛。3、其他,腹腔镜胆囊切除后术中的气腹和麻醉、术后卧床活动减少导致肠蠕动减慢,促进了PCS的发生。
表5 对试验用药采取的措施Tab.5 Measures used for patients with adverse reactions
中药胆宁片主要由大黄、虎杖、青皮、陈皮、郁金、山楂、白茅根等中草药制成,具有疏肝利胆、清热通下的作用。现代药理研究表明其具有消炎利胆[5]、防石以及改善肝脏脂肪变性[7]和清除自由基的功能[8]。大黄泻下通便促进胃肠功能恢复,以消除腹胀、便秘等症状,还可以减低Oddi括约肌的张力,使胆汁流量增加,缓解胆汁淤积,降低胆道压力。青皮、陈皮等也可松弛Oddi括约肌、解痉镇痛。曾有小样本临床研究结果证实,胆宁片可显著降低胆石症患者胆汁的胆固醇水平,对磷脂也有一定的提高作用,降低了胆汁的致石指数,从而缓解了胆汁的致石倾向[9-11]。
我们通过对164家医院2206例胆囊切除术后患者的观察和治疗,结果显示胆宁片疗效较好,临床症状积分逐步下降,术后13周症状基本消失,证实了胆宁片对PCS具有明显的预防和治疗作用。该研究中发生了108例的不良反应记录,绝大多数为腹泻,不良反应人数占总人数的4.8%,和以往报道相同[12],且程度轻微,事后均缓解。根据胆宁片“疏肝利胆、清热通下”的中医组方原则,服用胆宁片后大便次数增多的反应是其治疗作用还是不良反应值得做进一步研究探讨。研究中我们还观察到患者异常的肝功指标明显下降,说明肝功能术后服用胆宁片后有所改善。血常规和血脂指标治疗前后非常接近,说明服用胆宁片对患者血常规和血脂影响较小。
曾有研究者对中医药治疗胆囊炎的文献进行分析,认为目前中医药治疗慢性胆囊炎的临床研究质量较低,不能为临床应用提供可靠的依据[13-14]。本次研究样本量较大,能够进一步证实了胆宁片在缓解胆囊切除术后症状的有效性和安全性。但是在临床上部分胆囊结石患者就有炎症、便秘、腹胀等症状,对于这些准备行胆囊切除术的患者,术前就予以胆宁片治疗,是否具有更好的疗效,有待我们进一步研究。
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