血糖波动对非糖尿病人群动脉硬化的影响

方福生，成晓玲，田慧，李春霖，刘敏燕，钟文雯，苗新宇，闫双通

随着糖尿病相关研究的深入，目前认为理想的血糖控制不仅要强调糖化血红蛋白(HbA1c)控制达标，还应注重减轻血糖波动，因后者是糖尿病慢性并发症发生发展的重要影响因素[1]。Buscemi等[2]应用动态血糖监测仪观察血糖波动对内皮细胞功能的影响，发现血糖波动可导致糖尿病和非糖尿病患者内皮细胞功能下降，而且与心血管风险增加有关[3]。有研究发现，血糖波动独立于HbA1c，是2型糖尿病慢性并发症的预测因素，减轻血糖波动有助于降低并发症发生的风险[4]。但是，目前有关血糖波动对动脉硬化的影响仍不清楚，因此，本研究探讨了非糖尿病人群血糖波动对踝臂脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择北京某社区2010年5月进行年度查体的人群。纳入标准：受检者行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)以评估糖代谢状态，纳入非糖尿病人群，包括糖尿病前期人群；自愿行踝臂脉搏波传导速度(baPWV)检测，所有受检者均知情同意并签署知情同意书。排除标准：年龄≥80岁；有糖尿病、冠心病病史；接受糖皮质激素或其他可影响糖代谢的药物治疗；严重精神和(或)神经疾病；肝肾功能不全；近期有手术、外伤、感染及其他应激状态。

1.2 调研方法 由专业研究人员对受检者进行询问、填写调查表，内容包括一般情况、代谢性疾病病史(包括糖尿病、血脂紊乱、高血压及相关病史)和家族遗传史；测量身高、体重、腰围(WC)、坐位收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，计算体重指数(BMI)。参检者均于清晨(8～10h)空腹状态下行75g OGTT，分别抽取静脉血测定测空腹血糖(FPG)、糖负荷后2h血糖(2hPG)、HbA1c、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肝肾功能。血糖(己糖激酶法)、血脂(脂酶法)等均由专人采用日立7600全自动生化检查仪测定。HbA1c采用TOSOH的HLC-723G7全自动糖化血红蛋白分析仪测定(高效液相色谱法)，批间差异0.49%～0.94%，批内差异1.63%～2.29%。应用2hPG与FPG的差值(ΔPG)来判断血糖波动，即ΔPG=2hPG－FPG。

1.3 baPWV检测 由专人操作，盲态测量并记录结果，仪器为日本COLIN公司生产的全自动动脉硬化检测仪(VP-2000型)。受检者去枕仰卧，休息5min，分别将血压袖带缚于双上臂及下肢踝部，上臂袖带气囊标志处对准肱动脉，下肢袖带气囊标志处位于下肢内侧。PCG传感器置于受检者胸骨左缘第4肋间，左右小臂内侧放置ECG传感器。启动检测装置，录入受检者的基本资料，采集连续波形，待屏幕显示波形稳定、实时检测变异率＜5%后，点击确定采集数据。

1.4 统计学处理 采用SPSS 13.0软件进行统计分析。计量资料以表示，两组间比较采用t检验，多组间比较用单因素方差分析；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；单因素分析采用直线回归分析，多因素分析采用多元直线回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 研究对象的基本资料Tab.1 Baseline data of subjects in present study

2 结 果

2.1 基本资料 共纳入620例非糖尿病查体人群，男482例，女138例，年龄41.2±12.3(23～76)岁。调查人群的基本资料如表1，以baPWV检测值的四分位为界限分组，随着baPWV水平的升高，年龄、BMI、腰围、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、FPG、2hPG、ΔPG、HbA1c均逐渐增加(P＜0.05)，HDL-C逐渐降低(P＜0.01)，合并糖尿病前期、高血压病史、血脂紊乱病史的比例也逐渐增加(P＜0.01)。

2.2 不同糖代谢指标baPWV的差异 分别以ΔPG、HbA1c四分位为界限分组(Q1-Q4)，比较不同血糖波动水平(ΔPG)、不同HbA1c水平时baPWV的差异。以ΔPG四分位(Q1，＜0.43mmol/L；Q2，0.43～0.95mmol/L；Q3，0.95～1.66mmol/L；Q4，≥1.66mmol/L)分层，Q4的baPWV水平(1431±325cm/s)显著高于其他3组(Q1-Q3分别为1265±204、1278±199、1307±200cm/s，P＜0.01)，且Q3的baPWV高于Q1(P＜0.05)，Q2与Q1比较差异无统计学意义。以HbA1c四分位(Q1，＜5.1%；Q2，5.1%～5.3%；Q3，5.3%～5.5%；Q4，≥5.5%)分层，Q4的baPWV(1397±289cm/s)水平显著高于其他3组(Q1-Q3分别为1276±200、1290±212、1293±231cm/s，P＜0.01)，Q1-Q3各组间差异无统计学意义。

2.3 糖代谢指标与baPWV的单因素回归分析 单因素直线回归分析显示，baPWV与FPG(β=111.8，95%CI 69.0～154.6，P＜0.001)、2hPG(β=47.6，95%CI 34.2～61.1，P＜0.001)、ΔPG(β=70.9，95%CI 51.4～90.3，P＜0.001)和HbA1c(β=137.4，95%CI 82.1～192.6，P＜0.001)均相关。此外，baPWV与性别、年龄、腰围、SBP、DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C也相关，其中，相关系数较高的因素分别为年龄(R2=0.42)、SBP(R2=0.28)、ΔPG(R2=0.08)、2hPG(R2=0.08，表2)。

2.4 影响动脉硬化的多因素直线回归分析 以baPWV为因变量，分析ΔPG或HbA1c对动脉硬化的影响。模式1调整性别、年龄、BMI、腰围、吸烟和饮酒，模式2调整性别、年龄、BMI、腰围、吸烟、饮酒、SBP和TC。结果显示，ΔPG(模式1，β=21.4，P=0.009；模式2，β=14.9，P=0.045)为非糖尿病人群动脉硬化的影响因素，而HbA1c不是非糖尿病人群动脉硬化的影响因素(表3)。

3 讨 论

本研究发现血糖波动与动脉硬化密切相关，表明血糖波动是非糖尿病人群动脉硬化的重要影响因素。此外，HbA1c与非糖尿病人群脉搏波传导速度的关系并不密切，即对于非糖尿病人群，血糖波动比HbA1c对动脉硬化的影响更为显著，在糖尿病发生前，血糖波动对血管弹性已经造成了影响。

表2 糖代谢指标与baPWV的单因素线性回归分析结果Tab.2 Univariate linear regression analysis

表3 影响动脉硬化的多因素直线回归分析结果Tab.3 Influential factors of arteriosclerosis detected by multivariate linear regression analysis

血糖波动是指血糖水平在峰值和谷值之间变化的不稳定状态。目前评估血糖波动的指标较多。李强等[5]将血糖波动评估指标分为：日间血糖波动、日内血糖波动、餐后血糖波动。评估餐后血糖波动的指标有餐后血糖波动幅度、达峰时间、餐后血糖的时间与曲线下面积增加值等。本研究以ΔPG作为判断餐后血糖波动的简易指标，虽然不能精确反映全天餐后血糖波动幅度，但在一定程度上代表了糖负荷后的血糖波动情况。

脉搏波传导速度(PWV)是目前反映动脉硬化的重要检测方法，与血管内皮功能相关[6]，可预测心血管疾病的发生和死亡风险[7]。本研究发现，血糖波动不仅影响糖尿病患者血管病变的发生发展，而且在非糖尿病人群血糖波动增加也可导致动脉硬化的发生。对于非糖尿病人群特别是糖耐量减低人群，需注意加强餐后血糖管理，适当增加餐后活动，减轻血糖波动，这对预防动脉硬化的发生发展具有重要作用。欧洲糖尿病诊断标准合作分析(DECODE)研究[8]发现，与FPG相比，2hPG是预测心血管疾病和全因死亡的更好指标。Levitan等[9]对38项前瞻性研究进行荟萃分析发现，非糖尿病人群的高血糖与心血管疾病风险增高有关，随着糖负荷后血糖水平升高，心血管事件发生率呈线性增加。

许多临床研究证实血糖波动可造成血管损伤。Muggeo等[10]对566例老年2型糖尿病患者随访5年，结果发现血糖波动是心血管疾病导致病死的独立危险因素(OR=2.40，95%CI 1.28～4.53)。Bragd等[11]从442例1型糖尿病患者中随机选出100例，随访11年，应用SDBG评估血糖波动，结果发现血糖波动与1型糖尿病外周神经病变的发展密切相关。有基础研究发现血糖波动对血管的影响甚至超过血糖绝对水平升高对血管的影响。Risso等[12]将人脐静脉内皮细胞分别置于低浓度(5mmol/L)、高浓度(20mmol/L)和间歇性高浓度(5或20mmol/L)葡萄糖培养液中进行培养，结果证实间歇性高糖培养液的内皮细胞凋亡较恒定高糖培养液明显增加。Jones等[13]将肾小管间质细胞分别置于低浓度、高浓度和间歇性高浓度葡萄糖培养液中进行培养，结果发现间歇性高糖培养液对细胞生长、胶原合成和细胞因子分泌的影响较恒定高糖培养液更为明显。本研究结果与上述研究一致，提示对于非糖尿病人群，血糖波动较HbA1c对血管硬化的影响更大。

综上所述，本研究结果表明，餐后血糖波动与动脉硬化密切相关，血糖波动是非糖尿病人群动脉硬化的重要影响因素。因此，在心血管疾病的早期防治工作中，需要以餐后血糖升高的非糖尿病人群作为重点关注对象。

[1]Fan YJ, Zhou LH. The relationship between HbA1c and glucose fluctuation in type 2 diabetic patients[J]. Chin J Pract Inter Med, 2009, 29(4): 363-364. [范玉娟, 周连华. 2型糖尿病糖化血红蛋白与血糖波动关系分析[J]. 2009, 29(4): 363-364.]

[2]Buscemi S, Re A, Batsis JA, et al. Glycaemic variability using continuous glucose monitoring and endothelial function in the metabolic syndrome and in type 2 diabetes[J]. Diabet Med,2010, 27(8): 872-878.

[3]Zhao HY, Zhao JY, Wang YQ. The relationship between glycosylated hemoglobin and hemorrheology in type 2 diabetes[J]. Acta Acad Med CPAPF, 2010, 19(7): 548-549, 567.[赵红艳, 赵军艳, 王育强. 2型糖尿病患者糖基化血红蛋白和血流变学的相关性[J]. 武警医学院学报, 2010, 19(7): 548-549, 567.]

[4]Nalysnyk L, Hernandez-Medina M, Krishnarajah G. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus:evidence from a systematic review of the literature[J]. Diabetes Obes Metab, 2010, 12(4): 288-298.

[5]Li Q, Li PJ. The clinical significance and assessment methods of glucose fluctuation[J]. Chin J Pract Intern Med, 2009, 29(9):876-878. [李强, 李鹏杰. 血糖波动的意义及临床评估方法[J]. 中国实用内科杂志, 2009, 29(9): 876-878.]

[6]Zhang JX, Xiang GD, Sun HL, et al. The relationship between arteriosclerosis and blood vessel endothelial function in subjects with type 2 diabetes[J]. Med J Chin PLA, 2011, 36(5): 547-548.[张军霞, 向光大, 孙慧伶, 等. 2型糖尿病动脉硬化与血管内皮功能的关系[J]. 解放军医学杂志, 2011, 36(5): 547-548.]

[7]Wang X, Zhao JG, Hu DY. Epidemiological study on arteriosclerosis evaluated by pulse wave velocity in China[J].Chin J Rehabil Theory Pract, 2008, 14(4): 303-306. [王显, 赵建功, 胡大一. 中国脉搏波传导速度评价动脉硬化的参数及流行病学研究[J]. 中国康复理论与实践, 2008, 14(4): 303-306.]

[8]DECODE. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria[J].Lancet, 1999, 354(9179): 617-621.

[9]Levitan EB, Song Y, Ford ES, et al. Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta-analysis of prospective studies[J]. Arch Intern Med, 2004, 164(19): 2147-2155.

[10]Muggeo M, Verlato G, Bonora E, et al. Long-term instability of fasting plasma glucose, a novel predictor of cardiovascular mortality in elderly patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: the Verona Diabetes Study[J]. Circulation,1997, 96(6): 1750-1754.

[11]Bragd J, Adamson U, Backlund LB, et al. Can glycaemic variability, as calculated from blood glucose self-monitoring,predict the development of complications in type 1 diabetes over a decade[J]? Diabetes Metab, 2008, 34(6 Pt 1): 612-616.

[12]Risso A, Mercuri F, Quagliaro L, et al. Intermittent high glucose enhances apoptosis in human umbilical vein endothelial cells in culture[J]. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2001, 281(5):E924-E930.

[13]Jones SC, Saunders HJ, Qi W, et al. Intermittent high glucose enhances cell growth and collagen synthesis in cultured human tubulointerstitial cells[J]. Diabetologia, 1999, 42(9): 1113-1119.