利伐沙班与低分子肝素对髋关节置换术后深静脉血栓的预防效果的M eta分析*

吴 狄

(天津市海河医院，天津 300350)

血栓栓塞症(thromboembolism)是临床上常见的致残及致死的重要原因之一［1］，近年来静脉血栓栓塞症(VTE)如肺栓塞(PE)及下肢深静脉血栓(DVT)的预防受到广泛重视。DVT是骨科髋关节置换术后常见的并发症之一，主要以抗凝药物预防。包括早期经典口服抗凝药华法林、发挥疗效更快的注射制剂低分子肝素(LMWH)以及近年来新研制的口服抗凝药利伐沙班(rivaroxaban)。目前临床对术后DVT预防多用LMWH及利伐沙班。本研究通过收集二者应用于临床的随机对照试验，对结果进行Meta分析及系统评价，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验。

1.1.2 研究对象 接受髋关节置换患者。

1.1.3 干预措施 对照组为应用低分子肝素，试验组为应用利伐沙班，两组其他抗凝措施相同。

1.1.4 文献检索策略 计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国期刊网以及万方数字化期刊全文数据库(WanFang Data)等。检索时间为从建库至2013年7月。检索词:利伐沙班、低分子肝素、静脉血栓。此外，手工检索本院图书馆医学杂志及相关会议资料作为补充，不限语种。

1.2 文献排除标准 ①非随机对照试验;②重复发表的文章;③资料报告不全面;④综述性文献。

1.3 资料提取 检索完成后，按照纳入及排除标准进行筛选，首先筛选题目及摘要，若难以判断则查阅全文，再对资料进行提取。内容包括题目、第一作者姓名、发表年份、样本量、给药方案及研究结果等。

1.4 资料分析 采用RevMan 5.2软件对资料进行Meta分析。拟通过χ2对同类研究异质性进行评价，若P≥0.1，说明同类研究间无异质性，使用固定效应模型进行Meta分析;若P＜0.1，则认为多个研究结果存在异质性，首先分析异质性产生的原因，排除研究设计质量、给药方案等可能产生的问题，采用随机效应模型进行Meta分析。采用相对危险度(RR)作为分析统计量，计算95%可信区间(CI)，异质性程度用I2表示。

2 结果

2.1 检索结果 初筛共检出116篇与研究目的相关的文献，均阅读摘要和全文，依据纳入和排除标准，最终获得6个随机对照试验［2－7］，患者共756例。此6篇文献符合以下条件:① 随机、双盲;②资料较完整，无偏倚报告;③均采用隐藏分组。

2.2 DVT发生率 6个研究同质性较好(P=0.57，I2=0%)，因此采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组(rivaroxaban)的术后 DVT发生率是6.04%(23/381)，对 照 组 (LMWH)为 9.33%(35/375)，两组之差异无统计学意义［RR=0.63，95%CI(0.36，1.08)，P=0.09］，见图 1。

图1 术后DVT发生率的M eta分析

2.3 术后出血情况 3个研究报道了术后出血情况，观察指标包括出血、血肿及伤口周围淤斑。同质性检验结果显示，同质性较好(P=0.91，I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。Rivaroxaban组发生术后出血的概率为 2.55%(4/157)，小于 LMWH组的4.64%(7/151)，无统计学差异［RR=0.56，95%CI(0.17，1.84)，P=0.34］，见图 2。

图2 术后出血发生率的M eta分析

2.4 术后引流量比较 5个研究报道了两组药物术后伤口引流量的比较，见表1。可以看出差异均无统计学意义(P ＞0.05)。

表1 两组药物术后伤口引流量的比较

3 讨论

3.1 研究资料表明［8］，髋关节置换术后DVT的发生率为18%～40%，是患者围手术期死亡的主要原因之一［9］，因此预防术后DVT的发生至关重要。2009年，中华医学会骨科分会推荐了《预防骨科大手术深静脉血栓形成指南》［10］。指南里提出，预防DVT的措施应该包括基本措施、物理措施和药物预防。目前临床上主要应用抗凝药物，其中口服药包括传统的维生素K拮抗剂华法林以及近年来新研制的Ⅹa因子抑制剂利伐沙班;皮下注射药物包括磺达肝癸钠及低分子肝素。后者虽然广泛应用于临床，但由于注射给药不方便，已逐渐被口服药物取代。利伐沙班作为新型口服抗凝药，其作用机制为通过抑制Ⅹa因子，中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成，具有服用方便、起效快和安全性高等特点［11］。本文已通过Meta分析评价传统注射剂低分子肝素与新型口服药利伐沙班在髋关节置换术后预防静脉血栓栓塞的效果。

3.2 Meta分析结果显示，利伐沙班术后DVT发生率为 6.04%(23/381)，低于低分子肝素的 9.33%(35/375)，差异无统计学意义(P＞0.05)。可以看出，利伐沙班预防髋关节置换术后DVT发生疗效与低分子肝素相当。术后出血发生率利伐沙班亦低于低分子肝素，但差异不明显(P＞0.05)，可能与其高度选择性地抑制Ⅹa因子有关，由于抑制Ⅹa因子不是灭活凝血酶的催化活性，而是减少凝血酶的生成，因此不会影响凝血酶对止血系统的正常调节，进而不会增加术后出血发生的风险。研究表明［12］，术后大出血发生率与利伐沙班的剂量显著相关，10 mg/d为推荐剂量，用药过量可导致出血并发症。术后伤口引流量方面二者无明显差异(P ＞0.05)。

3.3 本Meta分析也有不足的地方，所纳入的6个研究均为近两年发表，时间较紧凑，并且未报道其他不良反应如肝、肾损伤等，可能导致结果产生偏差，希望将来能有更多的研究者参与其中。

3.4 利伐沙班作为新型口服抗凝药，其预防髋关节置换术后DVT效果与低分子肝素相当，由于口服给药，患者依从性更好，并降低了患者术后隐性失血的可能性［13］，降低患者输血几率，有利于病情的恢复。在治疗费用方面利伐沙班更具成本－效果优势［14］。在保证疗效和安全的前提下值得临床继续推广。

1 钱方毅.新型口服抗凝剂临床应用的进展［J］.中国循环杂志，2012，27(4):246

2 于守梅，王旭光，刘建青.利伐沙班对预防LDH术后双下肢深静脉血栓的临床观察［J］.中国药物经济学，2012，7(6):167

3 潘捷，黄吉利，龙德生.利伐沙班用于预防髋关节置换术后下肢深静脉栓塞的临床观察［J］.中国医药指南，2012，10(20):418

4 李佩佳，高玉镭，王东辰，等.利伐沙班与低分子肝素在预防人工全膝关节置换术后深静脉血栓形成的分析［J］.中国矫形外科杂志，2012，20(11):998

5 钱建敏，舒建国.利伐沙班预防髋关节置换术后深静脉血栓形成60例［J］.中国药业，2012，21(5):65

6 杨礼庆，王程，沈涛，等.口服利伐沙班预防人工全髋关节置换术后深静脉血栓的临床研究［J］.中国临床药理学杂志，2013，29(4):260

7 吴歌，李贵斌，戴彬，等.利伐沙班与低分子肝素钙预防髋部骨折术后下肢深静脉血栓形成的有效性与安全性［J］.中国临床研究，2013，26(1):5

8 马云辉.骨科深静脉血栓形成药物预防的研究进展［J］.中国现代医药杂志，2010，12(7):134

9 李军，王健，史占军，等.全髋关节置换后应用利伐沙班安全性的Meta分析［J］.中国组织工程研究，2012，16(9):1618

10 魏亦兵，夏军，王思群，等.综合预防全髋关节置换术后深静脉血栓形成的发生［J］.中华关节外科杂志，2011，5(2):236

11 陈夏欢.新型抗凝药物利伐沙班的治疗新进展［J］.吉林医学，2012，33(21):4646

12 徐佳骏，黄赛杰，苏克剑.新型口服抗凝药利伐沙班［J］.医药导报，2009，28(11):1474

13 高乐才，吴文元，魏金栋，等.利伐沙班与低分子肝素对髋、膝关节置换术后隐性失血影响的对比观察［J］.现代中西医结合杂志，2013，22(7):721

14 陈兴宝，Eggington S，王彩云，等.利伐沙班预防全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症的成本－效果研究［J］.中国药房，2011，22(30):2787