Ⅱ～Ⅲ期胸段食管鳞癌术后三维适形放疗的预后分析

宁忠华，裴红蕾，顾文栋，徐国平，黄 瑾

(苏州大学附属第三医院放射肿瘤科，江苏常州213003)

食管癌是我国高发恶性肿瘤，放疗是治疗食管癌的主要方法之一，但是目前术后辅助放疗的生存获益仍有争议。以往对于食管癌根治术后辅助放疗的研究结果并不一致［1－2］，考虑原因在于以往放疗采用二维放疗，靶区剂量和照射范围存在不足。当前三维适形放疗(three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT)技术已广泛应用于食管癌放疗［3］，其能使靶区得到精确剂量的照射，最大限度保护靶区周围的正常组织，且食管癌术后3D-CRT的照射范围也越发规范合理［4－5］，但胸段食管癌术后3D-CRT的长期生存报道较少。作者对本院144例胸段Ⅱ～Ⅲ期食管癌术后3D-CRT病例进行回顾性分析，总结影响食管癌术后放疗生存的临床病理因素，为食管癌术后的治疗和预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2005年3月至2009年12月在我院行胸段食管癌根治术联合术后3D-CRT的患者144例，其中男114例，女30例;年龄38～73岁，中位年龄58岁，术前未行放化疗，术后仅行放疗而未行化疗。放疗前卡氏评分≥70分，肝肾功能及血常规在正常范围，CT或PET-CT检查无脏器转移。

1.2 手术及分期 手术途径左径胸78例，右径胸51例，电视纵膈镜辅助手术15例。全组均行纵膈和腹腔二野淋巴结清扫术。分期采用AJCC第7版分期标准［6］。根据美国胸科协会胸内淋巴结分区标准对手术清扫淋巴结进行分区［7］，并计数患者淋巴结引流区域数。

1.3 放疗方法 大部分患者在术后6周内开始行3D-CRT。靶区勾画:术后残留病灶或PET-CT高代谢灶则勾画为GTV，残留转移淋巴结勾画为GTVnd。胸上段食管癌CTV勾画为瘤床、吻合口、锁骨小窝及其附近淋巴结和纵膈1、2、3P、4、5、7 区淋巴引流区。胸中段 CTV 勾画为瘤床、吻合口和纵膈 1、2、3P、4、5、7、8、9区淋巴引流区。胸下段CTV勾画为瘤床、吻合口和纵膈7、8、9、15、16、17、18、20 区淋巴引流区，如15 ～20区淋巴结无转移，则不勾画在CTV内，而增加勾画1～5区。PTV为CTV外放0.5 cm。处方剂量:GTV和GTVnd照射量为60～66 Gy/30～33次，PTV照射量为50～60 Gy/25～30次(中位剂量56 Gy/28次)。正常组织限量:脊髓max＜45 Gy;两肺V20＜28%、V30＜20%，两肺平均剂量＜13 Gy;心脏V40＜50%;胸腔胃V40＜50%。

1.4 统计学处理 采用 SPSS 17.0进行数据分析，Kaplan-Meier法计算生存率和无病生存率，并采用Log rank检验进行单因素生存分析，多因素预后分析采用Cox回归模型。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 随访 截至2012年12月31日，随访5～79个月，中位时间37.5个月。失访3例，随访率97.9%。已死亡74例，死于食管癌复发或转移70例，放射性肺炎1例，其他疾病2例，其他原因1例。

2.2 手术结果 病灶长度1.5～9 cm，中位长度5 cm，共清扫淋巴结1 352枚，平均每例9.4枚，其中39例清扫＜6枚，57例6～11枚，48例＞12枚;病理证实转移淋巴结 177枚，每例 1～7枚，阳性率 13.1%(177/1 352)，转移率 52.8%(76/144)。术后病理均为鳞癌。切缘阳性8例;脉管癌栓7例。见表1。

2.3 生存分析 全组3、5 a总生存率分别为54.1%和45%，3、5 a 无病生存率分别为 51.1%、44.6%。中位生存期和无病生存期分别为46个月和42个月。Ⅱ、Ⅲ期患者中位生存期分别为64个月和24个月。低分化和脉管癌栓患者预后差，中位生存期分别为10个月和18个月，主要原因是多数病例在1～2 a内死于脏器转移。淋巴结区域转移数大于1组的患者预后也欠佳，中位生存期为19个月。

2.4 单因素分析预后因素 结果显示，肿瘤细胞分化程度、N分期、TNM分期、淋巴结转移区域数、脉管癌栓是影响食管癌术后3D-CRT总生存率和无病生存率的预后因素，术后切缘情况影响无病生存率，但不影响总生存率。见表1。

2.5 Cox多因素预后分析结果 脉管癌栓(P=0.010)、N 分期(P=0.014)和病理分级(P=0.009)是影响Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌术后3D-CRT总生存率的独立预后因素，而脉管癌栓(P=0.024)、N分期(P=0.001)、病理分级(P=0.02)和切缘(P=0.034)是影响Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌术后3D-CRT无病生存率的独立预后因素。见表2。

2.6 放疗后毒副反应 出现Ⅲ级急性放射性肺炎1例，吻合口漏1例，需要进行扩张吻合口狭窄6例。未出现胸腔胃溃疡大出血。

表1 144例胸段食管癌术后3D-CRT患者Log rank检验单因素预后分析

表2 144例胸段食管癌术后3D-CRT患者Cox比例风险模型多因素预后分析

3 讨论

食管壁的淋巴引流有其特殊性，除了纵向淋巴引流，其黏膜下层的淋巴管可横向穿透食管壁引流至附近的淋巴结外，因此食管癌早期即可发生广泛地跳跃性淋巴结转移，造成患者术后失败主要原因是复发和转移［8］，5 a 生存率约为 15% ～24%［9］。而食管癌术后放疗的目的主要是杀灭手术后残留的临床病灶和淋巴引流区的微转移灶，降低局部复发率和提高生存期。肖泽芬等［1］报道Ⅲ期食管癌患者术后放疗组的5 a生存率为34.1%，明显高于单一手术组的17.6%;陈俊强等［10］研究食管癌单纯手术组590例5 a生存率29.6%，远低于术后放疗组355例的38.0%;李成林等［11］对134例食管癌二野淋巴结清扫术后复发规律进行探讨，发现锁骨上、喉返神经区、奇静脉淋巴结和隆突下淋巴结是二野淋巴结清扫术后淋巴结转移的高发区，提示胸段食管癌术后辅助放疗靶区应以锁骨上及上纵膈尤其是喉返神经区为主。作者对144例Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌纵膈和腹腔二野清扫术后采用3DCRT，临床靶区包括锁骨上、纵膈高危区域，3D-CRT计划在保护肿瘤周围正常组织的同时确保靶区的覆盖度和均匀度，有助于提高局控率。Ⅱ～Ⅲ期患者5 a总生存率分别为53.4%和31.8%，与上述术后辅助放疗的研究结果相仿。与以往食管癌单独手术5 a生存率相比，食管癌术后辅助放疗确实能降低局部复发率，提高5 a生存率。

食管癌淋巴结转移率高，作者对144例行纵膈和腹腔二野淋巴结清扫术，阳性率 13.1%，转移率52.8%，与王军等［12］的结果相近。食管癌淋巴结转移范围越广，预后越差，系统性淋巴结清扫是保证临床分期准确性和判断预后的基本前提。Hosch等［13］认为按照转移淋巴结的区域进行N分期更为合理。食管壁丰富的纵向淋巴引流，决定了食管癌的转移淋巴结分布范围广泛。诸葛雪朋等［14］将转移淋巴结范围划分为无转移、1野转移、≥2野转移，三者间生存率差异有统计学意义，认为即使相同数目的转移淋巴结，当其集中分布在某一引流区域和分散于不同的引流区域时，患者的预后可能截然不同。单因素分析表明N分期和淋巴结转移区域数都与预后呈负相关，但是多因素分析未能证实淋巴结转移区域数与预后的相关性。淋巴结转移数与食管癌术后区域复发和转移密切相关，Chen等［15］和 Xu 等［16］均认为淋巴结转移数是食管癌术后最重要的预后因素，本研究结果也提示N分期是影响总生存率和无病生存率的独立预后因素。淋巴结转移数愈多，生存期愈差，相比淋巴结转移区域数，能更好地反映患者的预后。

肿瘤细胞分化程度愈差，恶性程度愈高，但 Li等［2］认为对于食管鳞癌，肿瘤分化程度与生存率之间无显著关联。而第7版分期中把肿瘤分化程度作为区分Ⅰ、Ⅱ期食管鳞癌的重要因素［17］，本研究中肿瘤细胞分化程度与生存预后密切相关，肿瘤细胞分化越低，预后越差。

肿瘤生长其伴随的营养血管亦开始形成，新生毛细血管基底膜本身存在缺损，薄壁的小静脉壁也有缝隙，加上微小淋巴管道等脉管结构，为肿瘤侵入血管和淋巴结形成癌栓提供了条件。进入血液循环和淋巴循环的肿瘤细胞在运送过程中大多数被杀死，只有极少数相互聚集形成微小癌栓。食管黏膜下有丰富的脉管系统，当肿瘤侵及黏膜下层后，极易侵及这些脉管系统，导致脉管癌栓形成。原志庆等［18］的研究表明食管、贲门癌癌栓组淋巴结转移率显著高于对照组，提示癌组织中脉管癌栓形成是淋巴结转移的必要条件，而淋巴结转移则是癌组织中脉管癌栓形成的外在表现。本研究中7例脉管癌栓病例，其中有5例患者均在1 a内死于多脏器转移，脉管癌栓是影响食管癌术后3DCRT总生存率和无病生存率的独立预后因素。基于低分化和脉管癌栓患者预后极差，多数在1～2 a内死于脏器转移，作者认为该类患者无论T、N分期可能都需要视为Ⅲ期对待，术后是否需要加予全身化疗或进行同步放化疗，有待进一步研究。

食管癌术后切缘阳性是术后放疗的明确指征。我们发现切缘阳性是影响无病生存期的独立预后因素，但不影响总生存期，表明术后放疗确实改善了切缘阳性患者的预后。Rice等［17］报道食管肿瘤部位也是影响食管鳞癌预后的一个因素。由于食管上中段解剖关系复杂，淋巴结清扫困难，术后残留微小病灶的可能性较大，故食管上中段单独手术后局部复发比下段多见［15，19］。本研究中肿瘤部位与预后无明显影响，考虑原因主要是3D-CRT的应用保证了高危区域的照射剂量，其次手术技能和腔镜手术的发展使中上段食管癌的淋巴清扫较以往有明显改善，这2个方面的作用有助于降低了食管鳞癌局部复发率，使肿瘤部位对食管鳞癌的影响明显下降。

总之，食管癌术后3D-CRT安全有效，毒副反应可接受，能降低肿瘤局部复发率，提高生存率。脉管癌栓、肿瘤细胞分化程度和N分期是预测食管鳞癌术后3D-CRT疗效的重要因素。

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