紫杉醇脂质体与紫杉醇联合卡培他滨一线治疗晚期胃癌疗效比较

顾术东，茅国新，刘 艳，刘 凡，张 艳，黄也青，沈 浮

(南通大学附属医院肿瘤化疗科，江苏南通226001)

胃癌为我国常见消化道恶性肿瘤，由于早期临床症状缺乏特异性，较少能够得到早期诊断与治疗，在确诊时很多患者已属晚期，已无手术根治机会，化疗是晚期胃癌的主要治疗措施，晚期胃癌的治疗效果欠佳，目前尚无标准化疗方案［1］。紫杉醇为新型抗肿瘤药物，近年用于晚期胃癌的治疗取得了较好疗效，但传统的紫杉类药物是将紫杉醇溶于聚氧乙基代蓖麻油与无水乙醇的混合溶媒中，而聚氧乙基代蓖麻油进入人体后易于引起过敏反应，使用前需采取复杂的预处理措施，采用脂质体作为紫杉醇的载体能减轻药物毒副反应，提高疗效。作者观察了紫杉醇脂质体与紫杉醇联合卡培他滨一线治疗晚期胃癌的疗效和毒副反应，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集南通大学附属医院肿瘤化疗科2008年1月至2011年12月间收治晚期及术后复发转移胃癌患者共49例，所有病例均经组织病理学或细胞学诊断证实，根据AJCC(第7版)胃癌临床分期标准，均为Ⅳ期。患者年龄26～75岁，中位年龄56岁;男29例，女20例;病理类型:乳头状腺癌19例，管状腺癌13例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌7例;PS评分≤2分，预计生存期＞3个月，重要脏器功能无明显异常，均为初治患者，有客观可测量病灶，患者临床病理特征见表1。

表1 49例晚期胃癌患者临床病理特征

1.2 治疗方法 49例晚期胃癌患者分为2组，其中接受紫杉醇脂质体联合卡培他滨治疗患者26例，接受紫杉醇联合卡培他滨治疗患者23例。紫杉醇脂质体(南京绿叶思科药业有限公司)联合卡培他滨组:紫杉醇脂质体 135 mg·m－2，静滴，d1;卡培他滨 1 000 mg·m－2，口服，每天2 次，d1～14，21 d 为1 周期。紫杉醇(北京华素制药股份有限公司)联合卡培他滨组:紫杉醇135 mg·m－2，静滴，d1;卡培他滨1 000 mg·m－2，口服，每天2次，d1～14，21 d为1周期。紫杉醇脂质体组化疗前30 min予地塞米松5 mg静脉推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg静脉推注;紫杉醇组化疗前于12 h和6 h分别口服地塞米松10 mg，给药前30 min予地塞米松10 mg静脉推注，苯海拉明50 mg口服，西咪替丁300 mg静脉推注。所有患者化疗前常规予5－羟色胺受体拮抗剂及甲氧氯普胺止吐，化疗期间如出现Ⅲ度以上骨髓抑制，予粒细胞刺激因子等对症治疗。所有患者至少接受2周期化疗后评价疗效，患者出现病情进展或严重毒副反应时停止化疗，最多化疗6周期。随访采用住院治疗，门诊及电话随访相结合的方式，截至时间为2012年12月30日。

1.3 疗效及毒副反应评价 按RECIST疗效评价标准评定化疗疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。毒副反应按美国国立癌症研究所的分级标准判定。总生存期是指从患者化疗时间始至患者死亡或最后一次随访的时间(失访患者)，疾病进展时间指从治疗开始至肿瘤病灶出现进展的时间，计算中位生存期和中位疾病进展时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0进行统计学分析处理，2组病例临床病理特征、化疗有效率、疾病控制率及化疗毒副反应的比较采用χ2检验，生存分析使用Kaplan-Meier法，组间差异采用Log rank法检验，检验水准 α =0.05。

2 结果

2.1 近期疗效 49例患者共完成171周期化疗，平均化疗3.5周期，其中紫杉醇脂质体联合卡培他滨组26例患者完成化疗93周期，平均化疗3.6周期，紫杉醇联合卡培他滨组23例患者完成78周期，平均化疗3.4周期，49例患者均可评价疗效。紫杉醇脂质体联合卡培他滨组与紫杉醇联合卡培他滨组化疗有效率分别为46.2%和43.5%，疾病控制率分别为73.1%和69.6%，2组患者化疗有效率及疾病控制率经比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表2。

表2 2组晚期胃癌患者近期疗效比较

2.2 远期疗效 截至末次随访时间紫杉醇脂质体联合卡培他滨组存活3例，紫杉醇联合卡培他滨组存活2例。紫杉醇脂质体联合卡培他滨组和紫杉醇联合卡培他滨组患者中位疾病进展时间分别5.7个月和5.4个月(χ2=0.843，P=0.359);2 组患者中位生存期分别为10.3 个月和 9.2 个月(χ2=0.442，P=0.506)。

2.3 毒副反应 49例患者均可评价毒副反应，无治疗相关死亡。2组患者主要毒副反应表现为血液学毒性、胃肠道反应、手足综合征和关节肌肉酸痛，其中紫杉醇脂质体联合卡培他滨组恶心呕吐和关节肌肉酸痛发生率低于紫杉醇联合卡培他滨组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3 2组晚期胃癌患者化疗后主要毒副反应比较

3 讨论

紫杉类与氟尿嘧啶类药物联合组成的化疗方案，是晚期胃癌化疗的常用方案，文献［2－4］报道有效率在50%左右。紫杉醇是一种新型抗肿瘤药物，主要作用于微管和微管蛋白系统，可以促进微管蛋白装配成微管，但抑制微管的解聚，从而导致肿瘤细胞死亡，但紫杉醇难溶于水，在静脉制剂中需加入聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇组成的混合溶媒来提高水溶性，而聚氧乙烯蓖麻油在体内代谢会引起组胺释放，易导致出现严重的过敏反应［5］。脂质体是一种新型药物载体，能改善药物的溶解性、延长药物的半衰期、提高药物靶向性及降低药物的毒副反应，紫杉醇脂质体将难溶于水的紫杉醇包封在脂质体磷脂双分子层中，解决了紫杉醇难溶于水的问题，并且为药物的缓慢释放提供了一个载体，使药物在药代动力学上达到最大治疗指数，同时也降低了过敏反应发生的风险［6］。钱隽等［7］通过对紫杉醇脂质体与紫杉醇在体内的药代动力学研究发现，脂质体包裹改变了紫杉醇在体内的药动学特性，与普通紫杉醇相比，脂质体紫杉醇在肿瘤患者体内的分布特性和消除情况有显著不同，具有更好的组织亲和性与缓释作用。临床研究［8］证实，紫杉醇脂质体在临床疗效方面与普通紫杉醇相当甚至更优，而在过敏反应、血液学毒性和胃肠道反应等毒副反应的发生率方面紫杉醇脂质体则有明显下降。

卡培他滨是新一代氟尿嘧啶类口服化疗药物，是5－氟尿嘧啶的前体药物，口服后可迅速通过胃肠黏膜，在肿瘤细胞内经胸苷磷酸化酶催化转变为5－氟尿嘧啶，由于肿瘤细胞中的胸苷磷酸化酶活性高于正常组织，使药物在肿瘤组织中具有更高活性，从而最大程度降低了5－氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害［9］。紫杉醇与卡培他滨联合组成的化疗方案，是晚期胃癌的常用化疗方案之一，2类药物的抗肿瘤作用靶点不同，并且因紫杉类药物能上调肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的表达水平，从而可以提高氟尿嘧啶类药物的抗肿瘤效应，与卡培他滨具有协同作用［10］。

在本研究中，紫杉醇脂质体联合卡培他滨组与紫杉醇联合卡培他滨组化疗有效率、疾病控制率、中位疾病进展时间、中位生存期均相当;在毒副反应方面其中紫杉醇脂质体联合卡培他滨组恶心呕吐和关节肌肉酸痛发生率低于紫杉醇联合卡培他滨组，另外，由于紫杉醇脂质体组患者化疗前无需进行复杂的预处理，减少了激素的用量，患者耐受性更好，紫杉醇脂质体联合卡培他滨方案可作为晚期胃癌化疗的一线方案，值得进一步推广应用。

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