肝动脉药盒灌注氟脲苷联合全身化疗治疗不可切除老年结直肠癌肝转移

王 琦，石亮荣，赵洁敏，周文杰，胡文蔚，单 飞，吴昌平

(常州市第一人民医院肿瘤科，江苏，常州213003)

肝转移是结直肠癌最常见的转移模式，也是治疗失败的主要原因。肠癌肝转移的手术切除率只有10% ～20%。研究［1－3］表明肝动脉药盒持续灌注化疗(hepatic arterial infusion，HAI)联合全身化疗可显著降低肝内瘤负荷，从而提高切除率。但这种综合治疗模式在老年患者中应用的有效性及安全性尚未系统评估。2009年10月至2012年10月我院采用一种改进的介入方法植入药盒，经药盒持续灌注低剂量氟脲苷(floxuidine，FUDR)治疗结直肠癌肝转移患者获得一定效果及经验，其中有18例老年患者，现将其分析结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 18例患者年龄均≥70岁，中位年龄74岁，男性12例，女性6例。其中异时性肝转移10例，同时性肝转移8例。转移病灶数量超过5个的11例，14例肝脏两叶受累。11例为初治患者，另外7例患者曾接受一线或二线方案的全身化疗，其中4例曾接受含草酸铂方案化疗，2例接受含伊立替康方案化疗，1例患者接受含上述2种药物的治疗。患者的临床资料详见表1。

1.2 肝动脉药盒植入技术 采用DSA引导下经股动脉行药盒植入，Seldinger技术穿刺成功后，导管插至腹腔干造影，显示肝供血动脉的解剖结构。如果存在2条或以上肝脏供血动脉时予保留最大的一支，其他供血动脉则予栓塞。同时根据情况必要时栓塞胃左动脉、胃右动脉与胰背动脉。为防止药盒导管脱管移位，利用胃十二指肠固定导管端。具体操作如下:超滑导丝进入胃十二指肠，引导4F药盒导管(德国Braun公司)进入该动脉至不能再进入为止，记录药盒导管进入胃十二指肠动脉的长度(n cm)，然后退出药盒导管，在距离药盒导管管端n cm处剪一侧孔，侧孔大小确保3F微导管能从侧孔穿出。剪好侧孔的药盒导管再沿导丝进入胃十二指肠动脉至最深处，此时侧孔恰好位于肝总动脉距胃十二指肠动脉开口处，从药盒导管内置入3F微导管，微导管从侧孔穿出，与药盒导管并行进入胃十二指肠动脉，采用微钢圈栓塞胃十二指肠动脉。如果胃十二指肠动脉不适合固定导管，则把药盒导管插至肝动脉的最深处，侧孔位于肝固有动脉。导管固定好后，严密接合导管与药盒，固定药盒于大腿内侧的皮囊内，缝合皮肤。

表1 患者临床资料 n(%)

1.3 给药方式 18例患者均经肝动脉药盒灌注FUDR 200 ～300 mg［1.5 mg·kg－1·d－1)］、低分子肝素钠30 000 IU与地塞米松30 mg混合液250 mL装入一次性化疗泵(日本NIPRO公司)持续恒速灌注14 d，28 d重复。同时根据患者的化疗史采用含草酸铂或伊立替康方案静脉全身化疗。

1.4 近期疗效评价标准 根据RECIST标准将近期疗效分为完全缓解(CR，肿瘤完全消失维持4周以上)、部分缓解(PR，肿瘤最长径之和减少30%，维持4周以上)、进展(PD，肿瘤最长经之和增加20%)、稳定(SD，介于PR与PD之间)。

1.5 统计学处理 应用SPSS 13.0进行统计分析，计量资料以±s表示，计算总生存时间与无进展生存期的起始时间为药盒植入术当天。采用Kaplan-Meier生存分析绘制生存曲线。

2 结果

2.1 近期疗效 18例患者的总有效率为94.4%，其中 CR 1 例(5.6%)，PR 16 例(88.9%)，PD 1 例(5.6%)。7例复治患者中，PR 6 例(85.7%)，另外 1例(14.3%)为PD，主要为盆腔复发，而肝内病灶仍较治疗前缩小。共有8例患者(其中6例为初治，2例为复治)化疗后肝转移瘤转化为可手术切除，转化率为44.4%，其中5例接受了射频消融术，3例接受了外科手术切除。1例典型结肠癌肝转移患者治疗前后的CT影像对比与药盒造影数字减影图片见图1。

2.2 生存随访 所有患者的中位随访时间为33个月。8例经过手术切除的患者中有3例复发，10例未经手术切除的患者中有9例出现PD，1例仍处于缓解期。9例患者因PD死亡，中位无进展生存时间为26.0个月，中位总生存时间为30.2个月。见图2。

图1 典型结肠癌肝转移患者治疗前后的CT影像对比

2.3 毒副反应 治疗相关毒副反应主要为血液学毒性(16.7%)、腹痛(22.2%)、腹泻(16.7%)、肝功能损害(33.3%)、恶心呕吐(5.6%)、胃十二指肠溃疡(11.1%)、局部感染(16.7%)。其中，1 例患者出现Ⅲ、Ⅳ度血液学毒性，2例出现Ⅲ、Ⅳ度腹泻，1例出现Ⅲ、Ⅳ度肝功能损害，其余均为Ⅰ、Ⅱ度。1例患者在治疗2周期后发生导管移位而停止肝动脉灌注治疗而采用单独全身化疗。

3 讨论

肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，约1/3的结直肠癌患者会出现肝脏转移。这类患者手术切除后5 a生存率接近30%，然而无法行手术切除的晚期结直肠癌肝转移患者，即使采取全身化疗，2 a生存率仍低于40%，5 a生存率低于5%。

肝脏肿瘤95%的血供来自肝动脉，而正常肝组织仅25%的血供来自肝动脉［4］。经肝动脉灌注FDUR，肝脏药物摄取率可达95%，肿瘤局部药物浓度比普通静脉化疗高16倍［4］。利用HAI，可以在维持一定有效血药浓度的条件下，延长给药时间，增加药物敏感性［5］。CALGB 9481 研究［6］应用 HAI方式给予 5 － 氟尿嘧啶+地塞米松+四氢叶酸对比5－氟尿嘧啶+四氢叶酸静脉全身化疗治疗肠癌肝转移，生存时间分别为24.4个月和20.0个月，有效率为47%和24%。该试验强调了给药方式的重要性，相同药物化疗时，HAI较全身化疗更有优越。本研究中我们采用HAI给予FDUR联合奥沙利铂+伊立替康全身化疗治疗老年结直肠癌肝转移。结果显示，有效率为94.4%，中位总生存时间为30个月。并且我们治疗的7例复治患者有效率也达85.7%，提示该方法可成为全身化疗耐药的结直肠癌肝转移患者的治疗选择。

对于不可手术切除的肠癌肝转移，我们的治疗目标不仅是为了获得较高的有效率，而且要最大程度缩小肝内肿瘤，便于后期切除。从这一方面来说，HAI治疗是一种非常有效的治疗策略。我们治疗的18例老年患者中有1例患者达到CR，8例患者经转化获得手术机会，其中复治的7例患者中也有2例能够转化为可手术切除。以前的全身化疗甚至分子靶向药物治疗也从未有获得如此有效的结果。

老年肿瘤患者的全身系统处于逐步的衰退时期，新陈代谢减慢，各系统恢复较为缓慢，平均较青壮年减慢6～12个月。联合化疗时，患者对药物耐受性下降，全身毒副反应及化疗并发症增加，患者往往因不能耐受而终止治疗，从而影响治疗效果。HAI FDUR提高肝脏局部药物浓度同时全身毒副反应低，允许同时联用完全剂量的全身化疗［1］。本研究治疗相关毒副反应包括骨髓抑制、腹痛、腹泻及肝功能损害，Ⅲ、Ⅳ度毒副反应少见，没有患者出现与治疗相关的死亡事件。本组中22.2%的患者在用药过程中出现腹痛，考虑与少量化疗药物的肝外灌注有关，停止治疗后症状能在短期内可自行缓解，无严重腹痛发生;2例患者化疗后出现胃十二指肠溃疡考虑为FUDR肝外灌注导致，2例均需暂时中断FUDR治疗才能缓解症状。本研究中肝功能损害发生率为33.3%，但多数为Ⅰ、Ⅱ度，没有患者因为肝功能损伤导致永久性终止治疗。

总之，HAI FUDR联合全身化疗对于初治或复治的老年结直肠癌肝转移患者均有效，并可获得较高的手术切除率，且耐受性良好，是一种治疗不可切除老年结直肠癌肝转移的有效方法。本文所论述的是一个回顾性的结果，仍需大样本的研究进一步证实。

［1］Kemeny N，Jarnagin W，Paty P，et al.Phase I trial of systemic oxaliplatin combination chemotherapy with hepatic arterial infusion in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(22):4888 － 4896.

［2］Martin RC，Joshi J，Robbins K，et al.Hepatic intra-arterial injection of drug-eluting bead，irinotecan(DEBIRI)in unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy:results of multi-institutional study［J］.Ann Surg Oncol，2011，18(1):192－198.

［3］Tsimberidou AM，Fu S，Ng C，et al.A phase 1 study of hepatic arterial infusion of oxaliplatin in combination with systemic 5-fluorouracil，leucovorin，and bevacizumab in patients with advanced solid tumors metastatic to the liver［J］.Cancer，2010，116(17):4086－4094.

［4］Skitzki JJ，Chang AE.Hepatic artery chemotherapy for colorectal liver metastases:technical considerations and review of clinical trials［J］.Surg Oncol，2002，11(3):123 － 135.

［5］Kerr DJ，Ledermann JA，McArdle CS，et al.Phase I clinical and pharmacokinetic study of leucovorin and infusional hepatic arterial fluorouracil［J］.J Clin Oncol，1995，13(12):2968 －2972.

［6］Kemeny NE，Niedzwiecki D，Hollis DR，et al.Hepatic arterial infusion versus systemic therapy for hepatic metastases from colorectal cancer:a randomized trial of efficacy，quality of life，and molecular markers(CALGB 9481)［J］.J Clin Oncol，2006，24(9):1395－1403.