低剂量替吉奥单药口服治疗晚期结直肠癌的疗效

谢 彦，陈冬波，凌桂琴，王保庆

(徐州医学院第二附属医院肿瘤内科，江苏徐州221000)

替吉奥胶囊是新1代氟尿嘧啶衍生物口服抗肿瘤药，近年来在晚期胃肠道肿瘤中应用广泛。我科于2010年5月至2011年7月使用低剂量替吉奥胶囊单药口服治疗晚期结直肠癌患者36例，并探讨其临床疗效和毒副反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全组36例患者均被确诊为Ⅳ期结直肠癌，包括术后复发的晚期患者，而且均为无法耐受全身静脉联合化疗，其中男21例，女15例，年龄46～73岁，中位年龄58.5岁;结肠癌20例，直肠癌16例;低分化腺癌17例，中分化腺癌12例，高分化腺癌7例;8例曾行根治术，13例行姑息性切除，15例未接受过手术;肺转移8例，肝转移11例，肝肺转移4例，腹盆腔转移4例，淋巴结转移9例，均经影像学检查证实。全组所有患者既往均接受过以5-Fu为主的方案化疗(包括辅助化疗)，并且末次化疗时间距本次化疗时间≥4周。所有入选患者的血常规、肝功能、肾功能及心电图检查均基本正常，无明显化疗禁忌证，预计生存期＞3个月，有明确的观察指标，可通过CT或MRI检测病灶大小结果，且均已签署治疗同意书。

1.2 治疗方法 全组36例患者采用低剂量国产替吉奥单药治疗方案，即替吉奥40 mg·m－2，分2次于早餐及晚餐后30 min口服，连续服用4周，休息2周，6周为1疗程。所有患者至少化疗2周期以上。化疗期间每周复查血常规、肝功能、肾功能。每例化疗2疗程后复查相关影像学评价疗效。化疗期间根据胃肠道反应情况给予格拉司琼止吐，根据血常规检查结果，若白细胞计数＜2.0×109，暂停化疗，加用重组人粒细胞集落刺激因子升白治疗至正常后继续口服化疗。

1.3 临床疗效和毒副反应的评价 按WHO实体瘤治疗疗效评价标准，分为CR、PR、SD和PD。以CR+PR计算总有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。毒副反应按WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应分度标准，分为0～Ⅳ度。

2 结果

2.1 临床疗效 全组36例患者均可评价疗效，CR 0例(0.0%)，PR 10 例(27.8%)，SD 19 例(52.8%)，PD 7例(19.4%)，总有效率为27.8%，疾病控制率为80.6%。结肠癌患者有效率为35.0%(7/20)，直肠癌患者为 18.8%(3/16)。根治术后患者为 37.5%(3/8)，姑息性切除术后患者为38.5%(5/13)，未手术患者为13.3%(2/15)。

2.2 毒副反应 主要毒副反应为骨髓抑制和胃肠道反应。以Ⅰ、Ⅱ度为主，无Ⅳ度毒副反应，经对症处理后均可缓解，无一例因无法耐受药物毒副反应而终止治疗。全组无治疗相关性死亡者。见表1。

表1 低剂量替吉奥单药口服治疗晚期结直肠癌毒副反应 n

3 讨论

结直肠癌发病率目前位居我国常见恶性肿瘤的第4位［1］，确诊时75%已为晚期，失去了行根治切除的手术机会，而可行根治术的患者的5 a生存率也仅50%左右，术后2 a内50% ～60%亦可出现局部复发或腹腔内播散及远处转移［2］。临床上对于晚期或转移性结直肠癌主张连续化疗控制病情，但是长期的静脉化疗药物毒副反应蓄积会导致患者体质变差，不仅使患者的生活质量严重下降，且使其对化疗的耐受性逐渐降低，对于此类患者我们不能一味强调生存率而忽视过度化疗给患者带来的痛苦。对于他们的治疗目的不是治愈疾病，而是控制症状，争取在不降低生活质量的前提下延长其生存时间。过去认为，80% ～90%的结直肠癌为分化型腺癌，对化疗具有较强的抵抗力，故常规化疗效果不尽人意，尤其是晚期或复发的结直肠癌治疗比较困难。近年来，随着新1代细胞毒药物的开发和临床应用的改进，上述局面已大为改善［3］。

5-Fu是最早的氟尿嘧啶类药物，一直是治疗胃肠道肿瘤的基础用药，单药有效率约为14%，绝大多数治疗结直肠癌的化疗方案均包含5-Fu或其衍生物，亚叶酸钙联合5-Fu的案曾是结直肠癌化疗的金标准方案［4－5］。但是5-Fu容易被正常器官和肿瘤组织产生的二氢嘧啶脱氢酶迅速降解失活，半衰期短，与肿瘤细胞作用时间短，直接影响了其抗肿瘤效应，临床上常使用持续静脉滴注，需中心静脉置管使用化疗泵，给患者生活带来诸多不便。替吉奥具有给药方便、高效低毒等优点，最初应用于胃癌的治疗，目前扩展至结直肠癌、头颈部癌、非小细胞肺癌、乳腺癌等。替吉奥由3种有效成分组成，包括替加氟(FT)和吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西钾(OXO)2种生化修饰剂，按1∶0.4∶1(mol比值)组成，其中 FT 为 5-Fu 的衍生物，口服吸收经肝药酶作用持续转化为5-Fu而发挥抗肿瘤作用。CDHP代谢后在血中产生5-Fu的有效时间长，半衰期长，与持续静脉输注5-Fu有相似疗效。OXO的作用是能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-Fu的磷酸化，而5-Fu的磷酸化产物是造成5-Fu胃肠道反应的主要原因，从而可以减轻5-Fu导致的胃肠道反应，同时对5-Fu的抗肿瘤作用无明显的影响［6］。由此可见，替吉奥中 FT、CDHP、OXO三者合理结合不仅能够有效提高药物的抗肿瘤效果，而且还可以降低药物的胃肠道反应，疗效明显优于5-Fu［7－8］。作者使用低剂量替吉奥单药口服治疗无法耐受全身静脉联合化疗的晚期结直肠癌患者，结果显示，36例患者总有效率达27.8%，疾病控制率达80.6%，毒副反应轻。

综上所述，替吉奥单药治疗晚期结直肠癌，疗效较好，给药方便，毒副反应轻，是体质虚弱、一般情况欠佳无法耐受全身静脉联合化疗或高龄晚期结直肠癌患者的耐受性较好的治疗方案，值得临床进一步研究。

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