替吉奥联合草酸铂治疗晚期胃癌的临床观察

曾冬香，毕延智，杨全良，马 剑

(苏州大学附属常州肿瘤医院肿瘤内科，江苏常州213001)

化疗在晚期胃癌治疗中占重要地位，但目前尚无标准的一线治疗方案。替吉奥作为新1代口服氟尿嘧啶类药物，对晚期胃癌有较好疗效，且毒副反应较轻。作者采用国产替吉奥联合草酸铂治疗31例晚期胃癌患者，取得了较好的近期疗效，且耐受性良好，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选标准:1)组织病理学确诊的初治晚期胃癌患者;2)年龄18～75岁;3)KPS评分≥70分，预计生存期≥3个月;4)肝、肾功能及血常规正常。5)至少有1处可供测量的病灶，无中枢神经系统转移;6)无第二原发肿瘤。根据该标准，2010年2月至2012年1月共入组31例患者，其中男17例，女14例;中位年龄59(39～71)岁;腺癌23例，黏液腺癌5例，印戒细胞癌3例。31例患者均有可测量的转移灶(包括内脏转移和区域外淋巴结转移)。

1.2 化疗方案 替吉奥用法:根据患者体表面积应用所需剂量(体表面积 ＜1.25 m2，每次40 mg;1.25～ ＜1.50 m2，每次 50 mg;≥1.5 m2，每次 60 mg)，早、晚餐后口服，d1～14，草酸铂 85 mg·m－2，d1，8，28 d 为 1 周期，用药期间尽量避免冷刺激。至少应用2周期后评价疗效。

1.3 疗效评估 每2个月复查胸部或腹部CT等评估疗效。近期疗效评估采用RECIST 1.1的标准［1］，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。疾病进展时间为开始化疗至疾病进展的时间。定期复诊和电话随访。

1.4 毒副反应观察 化疗过程中每周查血常规，每周期化疗前检查肝、肾功能，心电图等，仔细记录并分析化疗过程中出现的毒副反应，毒副反应按WHO化疗药物毒性评价标准分为0～Ⅳ度。期间若出现Ⅱ度及以上白细胞减少、血红蛋白减少或血小板减少，需应用粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素等治疗。

2 结果

2.1 临床疗效 全部患者均按计划完成2周期以上治疗，最多化疗6周期，均可评价疗效。其中CR 0例，PR 14例，SD 9例，PD 8例。有效率为45.2%，疾病控制率为74.2%。至随访结束，有1例患者失访，中位疾病进展时间为7.3个月。

2.2 不良反应 31例患者均可评价毒副反应。该方案毒副反应有骨髓抑制、胃肠道症状、虚弱乏力、外周神经症状等。其中白细胞减少发生率为51.6%(16/31)，多为Ⅰ、Ⅱ度;胃肠道反应以恶心、呕吐、腹泻为主，多为Ⅰ、Ⅱ度;大多数患者出现不同程度的皮肤色素沉着，多发生在颜面部和肢端皮肤;部分患者出现口腔黏膜炎;虚弱乏力经支持治疗后均可缓解。无治疗相关死亡发生。见表1。

表1 化疗毒副反应发生情况

3 讨论

与最佳支持治疗相比，化疗可改善患者生活质量，延长生存期。胃癌对化疗相对敏感，联合化疗的有效率在30% ～50%。随着紫杉类、草酸铂等新药的应用，晚期胃癌的有效率有所提高。替吉奥是一种口服的氟尿嘧啶衍生物，由替加氟和吉美嘧啶、奥替拉西3种物质以1∶0.4∶1的mol比组成。替加氟是5-Fu的前体物质，在体内可转化为5-Fu，而吉美嘧啶可选择性的抑制二氢嘧啶脱氢酶(DPD)活性，减慢5-Fu的分解速度，使得5-Fu在血中和肿瘤组织中能长时间保持较高的有效浓度，从而增强抗肿瘤活性。替吉奥的这种特点使其取得与5-Fu持续静脉输注类似的疗效。Boku等［2］报道替吉奥单一给药与连续5-Fu静脉给药治疗无法切除或转移性胃癌相比较，替吉奥有非劣性优势。奥替拉西作为替吉奥的重要组分，口服给药后在胃肠道有较高的浓度，对胃肠道内乳清酸磷酸核糖转移酶有选择性拮抗作用，从而降低5-Fu在人体胃肠道的毒副反应(如恶心、呕吐、腹泻、食欲减退等)。替吉奥单药在进展期胃癌和复发胃癌中的有效率可达40% 左右［3］。

铂类药物在胃肠道肿瘤治疗中一直应用广泛。草酸铂作为第3代铂类药物，与顺铂相比，有更广谱的抗肿瘤活性且无交叉耐药性。在中国大陆进行的RCT SC-101研究证实替吉奥联合顺铂方案的疗效优于5-Fu联合顺铂方案和替吉奥单药，并有望取代后者成为晚期胃癌患者的标准治疗方案之一［4］。而FLAGS研究［5］表明，对于晚期胃癌的一线治疗，替吉奥联合顺铂方案总有效率与5-Fu联合顺铂方案相比并无提高。Abe等［6］进行的临床研究中，替吉奥联合顺铂方案治疗进展期胃癌的总有效率为40.6%，其中Ⅲ度食欲减退、恶心分别为31%和21%，因化疗毒副反应终止治疗者达到10%。与顺铂比较，草酸铂没有明显的肾脏毒性，血液毒性和胃肠道反应较轻，这对于提高患者化疗耐受性是非常有利的。Koizumi等［7］报道替吉奥80 mg·m－2联合 L-OHP 100 mg·m－2一线治疗进展期胃癌，有效率为59%，疾病控制率为84%，中位疾病进展时间为6.5个月。作者选用替吉奥联合草酸铂作为晚期胃癌的一线治疗方案，其有效率达到45.2%，疾病控制率为71.9%，中位疾病进展时间为7.3个月，与前述报道相比，有效率偏低，这可能与本研究中患者体质相对欠佳、剂量偏低或例数较少有关。

FLAGS研究［5］表明，替吉奥联合顺铂方案的Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少、白细胞减少和血小板减少发生率均明显低于5-Fu联合顺铂方案。日本对3 758例晚期胃癌患者应用替吉奥单药治疗的安全性分析同样显示，食欲减退、乏力、恶心呕吐、白细胞减少是替吉奥最常见的毒副反应，但Ⅲ、Ⅳ度严重毒副反应发生率不多［8］。在本研究中，白细胞减少发生率为51.6%，以Ⅰ、Ⅱ度为主，其他毒副反应包括血红蛋白减少、恶心、呕吐、腹泻等，也多为Ⅰ、Ⅱ度，患者均能耐受，经对症治疗后并不影响治疗进程，仅1例Ⅲ度外周神经损伤患者遗留感觉障碍，这主要与草酸铂的剂量限制性外周神经毒性有关(多为可逆性的末梢感觉异常，遇冷可激发或加重)。31例患者中无1例因化疗毒副反应中断治疗，亦无治疗相关死亡病例。说明替吉奥联合草酸铂化疗在晚期胃癌患者中耐受性良好。

总之，替吉奥联合草酸铂化疗方案一线治疗晚期胃癌近期疗效较好，毒副反应可耐受。有一定临床应用价值，值得进一步研究。

［1］Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al.New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline(version 1.1)［J］.Eur J Cancer，2009，45(2):228 －247.

［2］Boku N，Yamamoto S，Fukuda H，et al.Fluorouracil versus combination of irinotecan plus cisplatin versus S-1 in metastatic gastric cancer:a randomised phase 3 study［J］.Lancet Oncol，2009，10(11):1063－1069.

［3］曲琳莉，贺文茜，王欢.替吉奥单药治疗晚期胃癌39例临床观察［J］.肿瘤基础与临床，2012，25(5):388 －390.

［4］李小平，郑磊贞.含替吉奥联合化疗方案治疗进展期胃癌研究的进展［J］.临床肿瘤学杂志，2009，14(18):1048 －1051.

［5］Ajani JA，Rodriguez W，Bodoky G，et al.Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study:the FLAGS trial［J］.J Clin Oncol，2010，28(9):1547 －1553.

［6］Abe S，Tsuji Y，Tsushima T，et al.Efficacy and feasibility of combination chemotherapy with S-1 and cisplatin(2 weeks regimen)for advanced gastric cancer［J］.Jpn J Clin Oncol，2010，40(4):302 －306.

［7］Koizumi W，Takiuchi H，Yamada Y，et al.Phase II study of oxaliplatin plus S-1 as first-line treatment for advanced gastric cancer(G-SOX study)［J］.Ann Oncol，2010，21(5):1001 －1005.

［8］Yamanaka T，Matsumoto S，Teramukai S，et al.Safety evaluation of oral fluoropyrimidine S-1 for short-and long-term delivery in advanced gastric cancer:analysis of 3，758 patients［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2008，61(2):335 －343.