动脉灌注新辅助化疗在浸润性膀胱癌中的临床应用

王 强，刘艳如，陈宇东，王领军，韩 刚，李春吾，邢念增

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，每年新发病例中15% ～25%为肌层浸润性膀胱癌［1］。根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清扫和尿流改道术是治疗其的标准术式，对于局限性膀胱癌远期预后良好;而对于局部淋巴结及远处转移患者，实施保留膀胱的手术，风险较高［2］，术后2年内仍有约50%的患者出现局部复发及转移。膀胱癌一旦出现转移，多数在2年内死亡［3］。2005年1月—2011年6月笔者对65例浸润性膀胱癌术前给予吉西他滨与顺铂动脉灌注新辅助化疗，效果满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组浸润性膀胱癌65例，男58例，女7例;年龄43～78岁，平均68岁。经胸部X线片、腹部B超、CT、MRI或PET-CT等检查，未发生转移42例;肺转移6例，肝转移4例，淋巴结转移8例，膀胱周围组织浸润10例。其中移行细胞癌59例，膀胱腺鳞癌3例，内翻性乳头状瘤3例;T2b7例，T3a24例，T3b21例，T4a9例，T3b4例。灌注前肝、肾功能和血常规均正常，患者以往未接受过全身化疗。

1.2 治疗方法 术前采用经股动脉插管髂内动脉灌注新辅助化疗，根据肿瘤大小采用GC方案(吉西他滨800～1000 mg/m2，顺铂80～100 mg/m2)1～3次。化疗前常规水化利尿，如化疗后血液学指标下降明显，则给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，出现消化道反应则对症处理。化疗后24例行膀胱根治性切除加尿流改道术，其中16例为腹腔镜膀胱全切，8例为开放手术切除;6例由于肿瘤明显缩小放弃手术治疗;35例行经尿道膀胱肿瘤电切或2 μm激光膀胱肿瘤切除术，肿瘤基底部切除深度达膀胱深肌层，肿瘤边缘切除1～2 cm黏膜。手术切除组织均送病理检查。

1.3 观察指标 化疗前及化疗后(17±10)d行CT检查，测定肿瘤最大径，评价临床TNM分期。化疗前及化疗后(10±4)d行血液学指标的检查，包括白细胞、血小板、血红蛋白，以及肝肾功能。

1.4 随访 本组术后随访12～36个月。所有患者2年内每3个月复查1次，2年后改为每半年复查1次。复查内容包括:病史、体格检查、腹盆部B超或CT、胸片、全身骨扫描和泌尿系X线平片(KUB)+静脉尿路造影(IVP)等检查。

1.5 统计学方法 应用SPSS 11.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，采用配对t检验，采用Life-Tables计算生存率，α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1 血常规和肝肾功能 化疗前后白细胞计数、丙氨酸转氨酶、肌酐比较差异无统计学意义(P＞0.05)，而红细胞、血红蛋白及血小板计数比较差异有统计学意义(P＜0.01)，见表1。

表1 浸润性膀胱癌65例动脉灌注新辅助化疗前及首次化疗后血常规及肝肾功能(±s)

表1 浸润性膀胱癌65例动脉灌注新辅助化疗前及首次化疗后血常规及肝肾功能(±s)

注:bP ＜0.01

指标 化疗前 首次化疗后白细胞(×109/L)6.58 ±2.62 5.22 ±2.98红细胞( ×1012/L) 4.48 ±0.52 3.96 ±0.44b血红蛋白(g/L) 136.48 ±18.12 122.36 ±14.22b血小板( ×109/L) 225.80 ±56.20 156.35 ±55.65b丙氨酸转氨酶(U/L) 21.28 ±9.32 26.86 ±16.04肌酐(μmol/L)94.38 ±13.62 86.02 ±16.68

2.2 肿瘤大小及临床分期变化 本组应用动脉灌注新辅助化疗前后肿瘤体积缩小明显(图1)。肿瘤最大径化疗前为(3.63±1.27)cm，化疗后为(2.69 ±1.21)cm，差异有统计学意义(t=2.58，P=0.02)。行膀胱根治性切除术24例中临床分期与病理分期符合8例;降期16例，其中T3a降为T16例、降为T2a4例，T3b降为T12例、降为T2a3例，T4a降为T11例。淋巴结清扫数目3～22个，平均(13±7)个，均为阴性，其中3例化疗前区域淋巴结大，术后病理提示淋巴结阴性。保留膀胱的41例中化疗后降期29例，其中T3a降为T18例、降为T2a7例，T3b降为T14例、降为T2a7例，T4a降为T13例;35例经尿道膀胱肿瘤电切或2 μm激光膀胱肿瘤切除术，其中表浅复发8例再次行激光或电切手术治疗，浸润性复发22例经2或3次动脉灌注新辅助化疗，另外5例拒绝再次行动脉灌注新辅助化疗及手术治疗。

图1 浸润性膀胱癌行髂内动脉灌注新辅助化疗前后肿瘤变化情况

2.3 生存率 24例行膀胱根治性切除术者第1、2年生存率分别为 87.5%(21/24)、80.9%(17/21)，41例保留膀胱者第1、2年生存率分别为85.4%(35/41)、77.1%(27/35)。

2.4 毒副反应和并发症 大多数患者对髂内动脉灌注新辅助化疗的耐受性良好，均未因不良反应退出。最常见的不良反应是胃肠道反应和骨髓抑制，骨髓抑制常表现为白细胞减少和血小板降低。本组11例出现轻微恶心、呕吐，3例因白细胞计数 ＜3.0×109/L给予粒细胞集落刺激因子等支持治疗。无明显肝肾功能损害及心脏功能受损。无假性股动脉瘤、股动脉夹层及动脉血栓形成等穿刺并发症。

3 讨论

膀胱癌主要为尿路上皮移行细胞癌，具有多灶性、复发性和浸润性的特点［4］。局限浸润性膀胱癌的传统治疗手段以根治性膀胱切除加盆腔淋巴结清扫和尿流改道术为主，但该手术创伤大、并发症多，术后尿流改道效果严重影响患者的生活质量［5］;而对于晚期局限浸润性膀胱癌的治疗更趋向于尽量保留膀胱及其生理功能，由单一手术治疗发展成为手术结合术前、术后介入化疗的综合治疗方法［6］。

尽管膀胱癌动脉灌注新辅助化疗已得到大量临床试验的支持，但最佳化疗方案及患者选择标准有待进一步探讨。选择一种疗效高、毒性小和耐受性好的化疗方案至关重要［7］。吉西他滨是一种新的阿糖胞苷代谢物，主要作用于DNA合成期(S期)的肿瘤细胞，在一定条件下，也可以阻断肿瘤细胞由S期向DNA合成后期(G2期)进展。Kilani等［8］研究发现，吉西他滨选择性对人和鼠的膀胱移行细胞癌细胞株产生细胞毒作用。提示该药是治疗尿路移行细胞癌的有效药物。顺铂属阻断细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜结构，有较强的广谱抗癌作用。以顺铂为基础的联合化疗是治疗转移性膀胱尿路上皮癌的标准方案，MVAC方案(甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、顺铂)是疗效已经证实的传统化疗方案［9］。国际多中心研究表明，GC方案治疗晚期膀胱移行细胞癌的有效率和MVAC方案相似，但毒副作用明显降低，治疗相关病死率仅1%［10］。

本研究中笔者在浸润性膀胱癌中采用GC方案髂内动脉灌注化疗，结果显示，化疗后肿瘤体积明显缩小，部分肿瘤达到降期效果，未对后续的手术治疗造成影响。本组新辅助化疗主要毒性反应为骨髓抑制和消化道反应。骨髓抑制主要表现为白细胞降低、血小板降低、血红蛋白下降，但均在正常范围内，肝肾功能无显著变化;消化道反应主要表现为厌食、恶心、呕吐，多数为轻度和中度，可应用止吐药物预防，部分患者出现便秘，经对症处理后缓解，提示GC方案化疗毒性反应小，无重要脏器功能严重损害。GC方案与国外文献报道顺铂的毒副作用相近，因此治疗前常需正规水化［11］。从生存率分析，因膀胱根治性切除术需术前排除远处转移，经髂内动脉灌注新辅助化疗保留膀胱治疗能达到与根治性膀胱切除术相似的生存率，提示应用GC方案髂内动脉新辅助化疗在浸润性膀胱癌中的临床效果良好［12］。

总之，在基层医院浸润性膀胱癌仍以外科手术为首选治疗方法，如何客观、合理地选择具体术式仍存在一些争议，特别是随着腔内泌尿外科学及介入医学的发展，疗效提高的同时也为治疗学带来了更多的争议［13］。从本组近期疗效看，GC方案有效、安全，患者耐受性好，多数患者肿瘤体积缩小，TNM降期，手术疗效提高;部分敏感患者行动脉灌注新辅助化疗可以达到与全膀胱切除术相似的生存率。

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