血清胆红素水平与冠心病发病及冠状动脉病变程度的相关性

于海波 韩雅玲 荆全民 张 磊 王祖禄 刘海伟 张 岩 霍 勇

(沈阳军区总医院心血管病研究所心内科，辽宁 沈阳 110016)

研究表明胆红素是有效的内源生理性抗氧化剂，具有抗动脉粥样硬化和抗炎等作用〔1〕。冠心病(CAD)的发生、发展与脂质过氧化和氧自由基形成有关〔2〕。血清胆红素对CAD发病提供保护作用。本文探讨血清胆红素水平与CAD的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 9 847例患者为2001年1月至2007年3月在全国20家医院心内科住院的疑诊CAD并初次行诊断性冠状动脉造影者。入选标准:入院疑诊CAD初次行诊断性冠脉造影术、且具有完整的临床及心电图资料的患者，并完成下列至少一项检查:(1)24 h动态心电图;(2)负荷心电图;(3)负荷核素心肌显像;(4)多排CT冠状动脉成像(16或64排)。排除标准:既往有明确心肌梗死病史、既往曾接受冠状动脉介入治疗或冠状动脉搭桥术的患者;有明显影响血清胆红素水平的下列疾病者:(1)肝胆疾病;(2)贫血及溶血;(3)严重心力衰竭等，且近1个月内未行降脂治疗。

1.2 研究方法 全部患者在住院期间均行冠状动脉造影检查，由心内科心导管专业医师操作，造影路径由术者根据经验选择，送入导管分别行左、右冠状动脉造影，常规取左前斜30°、右前斜45°及头脚轴状位投影，用裸眼观察冠状动脉病变的支数及狭窄的程度。造影结果由2～3名经验丰富的专科医师判断，以各投照体位中病变的最大狭窄程度作为病变狭窄程度。记录患者有无吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常等资料，并收集患者住院当日或次日检测的总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)，间接胆红素(IBIL)等生化检查结果。

1.3 研究定义

1.3.1 冠状动脉狭窄程度评定 采用Gensini积分〔3〕系统对狭窄程度进行定量评分。冠状动脉管腔狭窄≤25%计1分，26% ～50%计2分，51% ～75%计4分，76% ～90%计8分，91% ～99% 计16分，100%计32分;不同狭窄冠状动脉节段按Gensini评分标准乘以相应系数;每例患者冠状动脉狭窄积分为各分支积分之和。

1.3.2 其他相关定义 2型糖尿病符合WHO(1999)糖尿病的诊断标准，定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L或需用胰岛素和(或)口服降糖药物控制血糖;高血压诊断采用美国JNC-Ⅶ指南〔4〕标准，血脂异常以1997年全国血脂异常防治建议〔5〕为标准，血总胆固醇≥5.2 mmol/L，甘油三酯≥1.7 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇≥3.4 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 ＜1.04 mmol/L，或是服用调脂药物的情况下，血脂水平已控制在正常范围。吸烟史指连续或累计吸烟6个月或以上者;肥胖的诊断标准;评价指标采用体重指数(BMI):24 kg/m2＞BMI≥18.5 kg/m2为正常体重;28 kg/m2＞BMI≥24 kg/m2为超重;BMI≥28 kg/m2为肥胖〔6〕。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件进行分析，计数资料用例数和百分比描述，采用χ2检验;计量资料以±s描述。组间比较采用t检验;线性分析采用Spearman相关系数进行双侧检验;以冠脉造影诊断是否CAD为因变量进行二分类多因素Logistic回归分析(采用前进法)，各危险因素及相关化验值为自变量，进入和剔除变量的概率标准分别为0.05和0.1。

2 结果

2.1 一般资料 符合入选标准患者9 847例，其中男6 293例(63.9%)，女3 554例(36.1%)，年龄 18～94〔平均(59.08±10.92)〕岁。以选择性冠状动脉造影为CAD的诊断依据，将全部患者分为两组，其中CAD组6 419例(65.2%)，非CAD组3 428例(34.8%)。

2.2 CAD组与非CAD组患者之间临床基线比较 与非CAD组患者比较，CAD组患者中，男性、吸烟史、高血压、2型糖尿病、血脂异常的比例显著升高(P＜0.001)，年龄(P＜0.001)明显增大，TBIL、DBIL、IBIL水平明显降低(P＜0.001)。而肥胖比例的差别无统计学意义(P=0.290)。见表1。

表1 危险因素在CAD组与非CAD组间的比较(±s)

表1 危险因素在CAD组与非CAD组间的比较(±s)

危险因素 非CAD组(n=3 428)CAD组(n=6 419) P值男性(%)54.4 71.4 ＜0.001年龄(岁) 56.06±10.57 61.55±10.35 ＜0.001吸烟史(%) 33.4 46.8 ＜0.001高血压(%) 53.1 67.5 ＜0.001 2型糖尿病(%) 11.8 23.6 ＜0.001血脂异常(%) 34.1 44.4 ＜0.001肥胖(%) 21.0 18.8 0.290 TBIL(μmol/L) 14.49±7.53 12.28±6.37 ＜0.001 DBIL(μmol/L) 3.27±2.41 2.68±2.08 ＜0.001 IBIL(μmol/L)11.22±6.34 9.60±5.17 ＜0.001

2.3 血清胆红素水平与冠状动脉病变程度的线性分析Gensini积分和冠状动脉病变支数Spearman相关分析显示，与TBIL(r1= －0.110，P1＜0.001，r2= －0.153，P2＜0.001)、DBIL(r1= －0.061，P1=0.007，r2= －0.124，P2＜0.001)、IBIL(r1=－0.111，P1＜0.001，r2= －0.138，P2＜0.001)呈线性负相关。

2.4 TBIL是造影诊断CAD的独立保护因素 二分类多因素Logistic回归分析显示，纳入自变量的危险因素包括年龄、性别、高血压、吸烟史、2型糖尿病、血脂异常、肥胖、TBIL、DBIL、IBIL，其中肥胖和IBIL被回归分析方程剔除，得到回归方程为:yCAD= － 3.218+1.068x男性+0.059x年龄+0.336x吸烟史+0.389x高血压+ 0.380x血脂异常+ 0.638x糖尿病－ 0.038xTBIL－0.065xDBIL。结果显示，TBIL、DBIL是 CAD的独立保护因素。见表2。

表2 冠脉造影确诊CAD的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本文进一步证实了血清胆红素水平对CAD发病的影响以及与冠状动脉病变程度的相关性。参照Framingham心脏研究结果及AHA/ACC心血管多危险因素评价公式，纳入本研究的危险因素主要包括:性别﹑年龄、高血压、2型糖尿病、吸烟史、血脂异常、肥胖等。

目前国内外有关冠脉病变程度的评价尚无统一标准，本文应用国内外较为广泛采用的Gensini积分〔3〕法定量表示冠脉病变程度，既考虑了各病变血管的狭窄程度，又考虑了不同分支和部位对心肌供血影响的差异，因此对冠脉病变程度的评价更准确、客观和全面。

1994 年，Scheartner等〔7〕首次发现血清胆红素与CAD发病呈显著负相关，血清胆红素浓度下降一半，CAD危险性增加47%。这一重要发现提示低血清胆红素浓度与缺血性心脏病发生有关。随后一些研究〔8〕同时发现胆红素水平与CAD发病呈现不依赖于其他危险因素的独立负相关性，且胆红素浓度与CAD的死亡率呈负相关，胆红素浓度越低，死亡率越高。虽然血清胆红素水平在心血管疾病中的作用机制尚不清楚，但很多可能的机制已经被国内外大量研究提出，例如:胆红素介导的抗脂质过氧化作用〔7〕，胆红素作为 HO 活性增强的标志〔9，10〕，抑制免疫反应和炎症反应〔11〕。

血清胆红素水平和CAD发病率呈明显负相关，并可能具有重要的临床和诊断价值。血清胆红素浓度作为CAD发生的一个新标志物，易于检测，可用于日常临床实践。胆红素对CAD预测时的正常参考值及胆红素水平与CAD病变血管狭窄程度及病变支数的关系，还需要大量的临床研究加以印证。

1 Neuzil J，Stocker R.Free and albumin-bound bilirubin are efficient co-an-tioxidants for alpha-tocopherol，inhibiting plasma and low density lipoprotein lipid peroxidation〔J〕.J Biol Chem，1994;269(24):16712-9.

2 Ross R.Atherosclerosis:an inflammatory disease〔J〕.N Engl J Med，1999;340(2):115-26.

3 Gensini GG.A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease〔J〕.Am J Cardiol，1983;51(3):606.

4 Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.Seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure〔J〕.Hypertension，2003;42(6):1206-52.

5 中华心血管杂志编辑委员会，血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议〔J〕.中华心血管杂志，1997;25(3):169-70.

6 中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组.我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值;适宜体重指数和腰围切点的研究〔J〕.中华流行病学杂志，2002;23(1):5-10.

7 Scheartner HA，Jackson WG，Tolan G，et al.Association of low serum concentration of bilirubin with increased risk of coronary artery disease〔J〕.Clin Chem，1994;40(1):18-23.

8 Scheartner HA.Association of smoking and low serum bilirubin antioxidant concentrations〔J〕.Atherosclerosis，1998;136(2):383-7.

9 Siow RC，Sato H，Mann GE，et al.Heme oxygenase-carbon monoxide signalling pathway in atherosclerosis:anti-atherogenic actions of bilirubin and carbon monoxide〔J〕.Cardiovasc Res，1999;41(2):385-94.

10 Johnson RA，Kozma F，Colombari E，et al.Carbon monoxide:from toxin to endogenous modulator of cardiovascular functions〔J〕.Braz J Med Biol Res，1999;32(1):1-14.

11 Willis D，Moore AR，Frederik R，et al.Heme oxygenase:a novel target for the modulation of the inflammatory response〔J〕.Nat Med，1996;2(1):87-90.