小剂量尿激酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效观察

刘建军

河南商丘市第四人民医院神经内科 商丘 476100

我院2000－01－2011－01应用小剂量尿激酶静脉溶栓治疗超过6h“溶栓时间窗”的急性脑梗死患者316例，与常规治疗130例对照。现报道如下。

1 资料与方法

1．1 病例选择 446例均为住院患者，临床诊断参照第4届全国脑血管会议制定的标准［1］。（1）小剂量尿激酶溶栓治疗组（尿激酶组）316例，均符合以下条件：①发病年龄≤75岁；②发病时间＞6h～5d；③入院时血压≤180／100mmHg（1 mmHg＝0．133kPa）；④无意识障碍；⑤有不同程度肢体运动功能障碍；⑥发病前及发病时无心律紊乱及心脏疾患；⑦入院时脑CT已排除脑出血；⑧入院前3个月无手术史、头外伤史及消化道、呼吸道、泌尿系出血史；⑨入院后检测血小板≥100×109／L，纤维蛋白原≥2．0g／L，PT≤15s，APTT≤40 s，INR≤1．4。治疗组男186例，女130例；年龄39～75岁，平均（58±6．8）岁；病程7～120h，平均32．6h。（2）对照组：130例，男71例，女59例；年龄38～74岁；平均（60±6．6）岁；病程7～120h，平均35．8h；均为不符合尿激酶组入组条件⑧、⑨者。2组患者年龄、性别、病程及病情轻重等差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法 对照组给予羟乙基淀粉注射液、葛根素、阿司匹林、脑细胞营养剂等治疗。治疗组：在对照组治疗的基础上，入院当天用尿激酶20万U＋NS 100mL，30min内静滴完，第2～5天用尿激酶10万U＋NS 100mL，30min内静滴完，2次／d，共5d。有出血倾向者立即停用尿激酶治疗。

1．3 观察指标 治疗前及治疗第11天分别进行神经功能缺损程度评分（NDS），并进行血黏度、血纤维蛋白原、血小板计数检测。NDS根据美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）评定。

1．4 疗效标准 基本治愈：NDS减少≥90%，病残程度0级；显效：NDS减少46%～89%，病残程度1～3级；进步：NDS减少18%～45%；无变化：NDS减少≤18%；恶化：NDS无减少或增加。

1．5 统计学方法 采用SPSS 18．0统计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 2组治疗前后NDS比较 见表1。

表1 2组不同治疗时间窗患者治疗前后NDS比较 （±s）

表1 2组不同治疗时间窗患者治疗前后NDS比较 （±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0．05，＊＊P＜0．01；2组比较，ΔP＞0．05，ΔΔP＜0．01

治疗开始时间 尿 激 酶 组 对 照 组n 治疗前 治疗后 n 治疗前 治疗后6～72h 276 14．1±2．9 9．1±1．9＊＊ 93 16．2±3．9 15．8±3．8ΔΔ 73～120h 40 14．3±2．8 11．3±2．1＊ 37 14．4±2．9 11．4±2．2＊Δ

2．2 2组不同病程开始治疗患者疗效比较 见表2。

表2 2组不同病程患者疗效比较 ［n（%）］

2．3 2组治疗前后血液流变学测定结果 见表3。

表3 2组治疗前后血液流变学测定结果比较 （±s）

表3 2组治疗前后血液流变学测定结果比较 （±s）

注：与治疗前比较，＊P＜0．01；2组间比较，ΔP＜0．01

组别 全血黏度（高切mPa·s） 全血黏度（低切mPa·s） 血浆黏度（mPa·s）纤维蛋白原（g／L）血小板计数（×109／L）治疗组 治疗前5．6±1．3 15．2±3．6 1．8±0．8 4．0±1．5 127±44治疗后 3．7±0．8＊ 8．7±2．5＊ 1．4±0．5Δ 2．5±1．2Δ 130±35对照组 治疗前 5．5±1．2 15．3±3．5 1．9±0．8 4．1±1．7 128±45治疗后 4．5±1．3＊ 9．5±3．3＊1．9±0．7 4．1±1．2 130±38

2．4 不良反应 尿激酶组316例治疗期间无颅内出血，21例治疗2～4d有出血倾向即停止应用尿激酶，其中皮肤出血点8例，牙龈出血4例，鼻出血3例，黑便2例。对照组130例未发生不良反应。

3 讨论

最新学说认为，急性缺血性卒中病灶是由中心坏死区、弥散异常区、灌注异常区和最外侧良性低灌注区构成，弥散异常区和灌注异常区为缺血半暗带区。中心坏死区和缺血半暗带区是一个动态的病理生理过程，随着缺血程度的加重和时间的延长，中心坏死区逐渐扩大，缺血半暗带逐渐缩小［2］。而溶栓治疗可以及时溶解血栓、恢复缺血脑组织的血液供应、挽救缺血半暗带、改善相应神经功能，国内基层医院溶栓药物多以尿激酶为主。

尿激酶可使无活性纤溶酶元中560位精氨酰和561位缬氨酰链处断裂，释放出双链纤溶酶，后者对纤维蛋白有高度亲和力，纤溶酶进入血栓，由外向内逐渐溶解纤维蛋白凝块，使血栓溶解，恢复正常血供［3］。李登星［4］认为，尿激酶不仅在血栓外发挥表面纤溶作用，并可渗透入血栓内激活纤溶酶原，起到血栓内纤溶作用。动物实验证实，尿激酶溶栓治疗可使血栓栓塞的脑动脉再通［5］。表3显示，2组全血黏度均有不同程度降低，相比之下，血黏度和纤维蛋白原尿激酶组较对照组下降更为显著（P＜0．01）。

溶栓治疗时间窗直接关系溶栓治疗的转归，而时间窗取决于脑缺血半暗带。Fisher等［6］指出缺血半暗带在时间上是一个动态的概念，溶栓治疗时间窗不应拘于3h，发病数天或数周者给予单光子发射计算断层扫描（SPECT）及质子发射断层扫描（PET）证实，缺血半暗带可持续48h，亦有长达数周者。Ringleb等［7］认为溶栓治疗6h时间窗过于武断，应当根据病变部位、侧支循环、发病时间，结合缺血脑组织在CT特别是MRI上缺血半暗带的情况决定是否适合溶栓治疗。Hakim等［8］将脑缺血性半暗带分为急性与慢性，前者历时不超过1h，诸如脑栓塞；后者可历时数小时、数天，甚至长达1周，如慢性脑功能不全和脑血栓形成等。本研究尿激酶组按不同溶栓时间窗应用尿激酶溶栓治疗，结果显示基本治愈率12．5%～39．9%，显效率（基本治愈＋显效）32．5%～60．9%。而对照组基本治愈率 8．6% ～10．8%，显效率21．5%～27．9%。2组比较，发病72h内治疗者，尿激酶组非常显著优于对照组（P＜0．01）；73～120h开始治疗者，2组均较治疗前显著好转（P＜0．05），但2组比较差异无统计学意义（P＞0．05）。

出血转变是溶栓最常见的并发症之一，原因可能与缺血后血管壁损伤、血流再通后灌注压增高及继发性纤溶亢进及止血、凝血功能障碍有关。尿激酶的作用与剂量呈正相关，但剂量大出血的几率也随之增大，减少尿激酶用量、严格观察出血倾向及定期检测血凝学指标是降低尿激酶溶栓治疗并发脑出血率的有效措施。本组急性脑梗死316例应用尿激酶10万U（溶于 NS 100mL）静滴，2次／d，连用5d，未发生脑出血。

本研究结果证实病程超出6h的“溶栓治疗时间窗”，但发病在72h内的急性脑梗死患者，应用小剂量尿激酶溶栓治疗仍然疗效显著，且未发生颅内出血，安全性好，费用低，值得基层医院推广应用。同时本研究提示，发病6h内，符合“溶栓治疗时间窗”的急性脑梗死患者，不一定用大剂量尿激酶溶栓，采用小剂量尿激酶同样可以取得显著疗效，又可以减少出血转化率，从而可增加急性脑梗死患者溶栓治疗比率，使更多急性脑梗死患者受益于溶栓治疗。

［1］中华医学会神经科学分会 ．各类脑血管病诊断要点［J］．中华神经科杂志1996，29（6）：379．

［2］贺茂林 ．急性脑梗死溶栓治疗方案［J］．中国现代神经疾病杂志，2004，4：75－76．

［3］吴祖舜，袁佩芳 ．急性缺血性脑卒中溶栓治疗研究进展［J］．脑与神经疾病杂志，1998，6（4）：21－22．

［4］李登星 ．尿激酶静脉溶栓的早期血管再闭塞与血液凝血、纤溶性的临床观察［J］．中国实用神经疾病杂志，2010，13（11）：51－53．

［5］吴祖舜，王小冬，袁佩芳，等 ．狗实验性脑动脉血栓栓塞SvateⅢ及尿激酶介入溶栓治疗观察［J］．临床神经病学杂志，1995，8：282．

［6］Fisher M，Bastan B．Treating acuteischemic stroke［J］．Curr Opin Drug Discov Devel，2008，11（5）：626－632．

［7］Ringleb PA，Schellinger PD，Schranz C，et al．Thrombolytic therapy within 3to 6hours after onset of ischemic stroke：useful or harmful［J］．Stroke，2002，33：1 437－1 439．

［8］Hakim AM．Ischemic penumbra：Therapeutic window ［J］．Neurology，1998，51（Supple 3）：S44．