胸腺肽α1 对80 岁以上全身炎症反应综合征患者免疫功能及病情的影响

吴宁 张兴虎 齐玉琴 钱晓明

由于老年人免疫系统老化且伴有多器官功能的衰退，机体抗炎症反应能力降低，在多种诱因激惹下，尤其是感染状态下极易发生全身炎症反应综合征(SIRS)，并可进而发生多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。MODS 是导致高龄重症感染患者死亡的主要原因，因而控制SIRS，阻断其进一步发展是预防和改善高龄重症感染患者预后的关键。本研究通过早期应用胸腺肽α1 辅助治疗SIRS，探讨免疫调理治疗在≥80 岁老年SIRS 患者中的价值。

1 资料与方法

1.1 资料 选择2003 年2 月至2012 年6 月收治的病人中因感染引发SIRS 的≥80 岁患者54 例，均为男性。年龄≥90 岁13 例，85 ～89 岁21 例，80 ～84 岁20例，平均(89.75 ±5.45)岁。所有患者均符合2001 年12 月美国胸科医师学会(ACCP)和危重病学会(SCCM)等5 个协会对SIRS 进行的更为严格的界定。其标准为:已证实或怀疑感染，并出现以下临床表现:(1)体温＞38 ℃或＜36 ℃;(2)心率＞90 次/min;(3)呼吸＞20 次/min 或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)＜4.27 kPa;(4)外周血白细胞计数＞12 ×109/L 或＜4 ×109/L 或未成熟中性粒细胞＞10%。具备上述4 种临床表现中＞2 种者，即可诊断为SIRS。同时在诊断标准中还增加了寒颤、尿量减少、皮肤灌注降低、血小板计数减少、血糖增高以及无法解释的精神状态改变等症状和体征。MODS 诊断参考2003 年中国危重病急救医学会议讨论通过诊断标准［1］。

1.2 方法 54 例患者中肺部感染42 例，PICC 置管后导管败血症2 例，泌尿系感染2 例，胆道感染6 例，动脉栓塞足坏疽1 例，急性肠穿孔并腹膜炎1 例。随机分为治疗组和对照组，每组27 例，年龄和急性生理学及慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)评分均无显著差异(P ＞0.05)，具有可比性。2 组患者同时进行原发病治疗、抗感染、器官功能维护、营养支持。治疗组使用胸腺肽α1 (成都地奥九泓制药，国药准字H20020545)1.6 mg 皮下注射，第1 周隔日1 次，第2 ～4 周，每周2 次。持续4 ～6 周。

1.3 观察指标 (1)细胞免疫指标:治疗前和治疗后

2、4 周的T 淋巴细胞亚群CD+3、CD+4、CD+8、CD+4/CD8和自然杀伤(NK)细胞百分率变化。(2)临床效果:APACHEⅡ评分、抗菌药物治疗及机械通气时间。

1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0 进行统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t 检验，P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后细胞免疫指标 经统计学分析，2组数据呈正态分布。2 组患者治疗前T 淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8和NK 细胞百分率比较均无显著差异。治疗后，对照组较治疗前无明显变化。治疗组在治疗后2 周及4 周CD4+和CD4+/CD8+均较治疗前有显著增高(P ＜0.05)，并且和对照组比较也明显增高，差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

表1 2 组治疗前后T 淋巴细胞亚群、NK 细胞百分率变化比较(±s，n=27)

表1 2 组治疗前后T 淋巴细胞亚群、NK 细胞百分率变化比较(±s，n=27)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别CD +3 (%)CD +4 (%)CD +8 (%)CD +4 /CD +8NK 细胞(%)治疗组 治疗前56.23 ±2.2825.23 ±4.6623.32 ±3.750.95 ±0.4220.45 ±3.18治疗后2 周60.14 ±3.2832.23 ±5.28* #24.65 ±3.281.33 ±1.28* #21.55 ±2.28治疗后4 周65.62 ±3.2839.92 ±3.28* #26.64 ±2.381.49 ±0.26* #22.15 ±2.18对照组 治疗前55.63 ±2.1425.82 ±4.1623.72 ±2.850.98 ±0.5420.05 ±3.38治疗后2 周56.12 ±3.4826.12 ±3.1223.95 ±2.221.03 ±0.6820.52 ±2.74治疗后4 周57.65 ±1.2825.92 ±3.2824.04 ±1.680.98 ±0.66 21.05 ±2.18

2.2 2 组治疗前后APACHEⅡ评分比较 2 组患者治疗前APACHEⅡ评分无统计学差异，而治疗后2 组APACHEⅡ评分均有降低，有统计学差异(P ＜0.05)，治疗组降低更为明显(P ＜0.05)。见表2。

表2 2 组治疗前后APACHEⅡ评分比较(±s，分，n=27)

表2 2 组治疗前后APACHEⅡ评分比较(±s，分，n=27)

注:与治疗前比较，* P ＜0.05;与对照组比较，#P ＜0.05

组别治疗前治疗后治疗组19.42 ±3.7913.51 ±3.08*#对照组19.08 ±3.5715.74 ±3.64*

2.3 2 组抗菌药物使用时间及机械通气时间比较治疗组抗菌药物使用时间及机械时间均短于对照组，差异均有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3 2 组抗菌药物使用时间及机械通气时间比较(x¯±s，d，n=27)

3 讨论

SIRS 是人们在对MODS 发生机制认识的基础上提出的概念。当机体受到严重打击时，复杂的防卫对抗立即启动，引起免役系统的应激反应，包括多种炎性介质的大量释放，这种由机体多个系统共同参与的防卫反应称为SIRS。是一种失控的全身炎症反应。机体遭受的打击因素种类很多，可概括为感染性和非感染性2 类。它的病理生理涉及体内多个器官和组织［2］。SIRS 的发展阶段包括:局部反应期，全身炎症反应始动期，严重全身反应期，过度免疫抑制期。在免疫抑制期，促炎介质/抗炎介质平衡失调，导致免疫抑制状态，其特点是白介素-4(IL-4)、IL-10、IL-11、IL-13、转化生长因子-α(TGF-α)、IL-1rα、可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)等抗炎介质释放过多，单核-巨噬细胞活性下降，抗原呈递功能减弱，人类白细胞DR 抗原(HLADR)表达降低，T 细胞反应低下，免疫功能受到广泛抑制，造成“免疫麻痹”，致炎损伤加剧，使感染扩散。免疫功能紊乱期;即SIRS/CARS(代偿性抗炎反应综合征，compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)平衡时表现为生理性炎症反应，机体趋于痊愈。SIRS/CARS 失衡时表现为2 种极端:一是大量炎症介质释放产生“瀑布效应”，而内源性抗炎介质不足以抵消其作用，结果导致SIRS;另一极端是内源性抗炎介质的释放，导致CARS。SIRS/CARS 失衡的后果是炎症反应失控，使其由防御性作用转变为自身损害性作用，不但损伤局部组织细胞，同时累及重要器官，最终导致MODS。但在临床上却缺乏严格区分各个阶段的客观指标。MODS 一旦发生，病死率很高，因此应该针对SIRS 的始动环节，进行预防。老年人，基础疾病多，呼吸道廓清能力下降，吞咽功能差，易误吸，营养状况不佳，加上免疫功能下降等因素使肺部感染的患病率明显高于其他年龄组。而肺部感染是引发老年患者发生SIRS 的重要诱因，也是机体多器官功能障碍综合征的启动和先导［3］。我们体会:对老年SIRS 患者应:(1)积极有效地控制感染，早期合理使用抗生素［4］，参考痰细菌培养及药物敏感试验，注意老年人易发生真菌感染，合理选择有效抗菌药物。对肺部感染致急性肺损伤(ALI)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome，ARDS)病人尽早进行呼吸支持的阶梯化管理及机械通气。(2)胃肠功能障碍是老年SIRS 患者常见且致命的合并症，老年人由于其生理功能退化，免疫功能低下等原因，发生SIRS 时胃肠功能障碍发生早，因此，维持正常的胃肠功能是成功救治老年SIRS 患者的关键环节之一［6-8］，要尽可能早期采用肠内营养。(3)阻断炎症瀑布反应，近年来，阻断瀑布式炎症反应重点放在抑制一些重要的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-1，但临床效果并不理想。近年来，我们在常规治疗的基础上，早期、高频率使用胸腺肽α1，刺激特异性细胞免疫功能，期望改善患者的预后。

胸腺肽α1 是生物反应调节物质，具有多重免疫调理作用。可调节淋巴细胞发育和分化，促进淋巴细胞分化成熟，刺激T 细胞增殖，激活CD3+、CD4+和NK细胞产生，调节CD4+、CD8+比值，提高机体免疫功能，并可促进致敏淋巴细胞分泌更多IL-2、IL-3 及干扰素-γ(IFN-γ)等，促进NK 细胞成熟，增强NK 细胞的细胞杀伤作用［9］。T 细胞亚群是免疫系统内功能最重要的细胞群。T 细胞的免疫调节作用由CD4+细胞和CD8+细胞完成，CD4+细胞协调B 细胞分化产生抗体，CD8+细胞抑制抗体的合成、分泌及T 细胞的增殖，两者的协调维持着机体的正常免疫应答。NK 细胞则具有无需致敏可直接杀伤病毒感染细胞、富含免疫球蛋白碎片受体使其具有免疫监视功能，可预防感染的发生。本研究中，胸腺肽α1 治疗前2 组患者CD4+、NK 细胞和CD4+/CD8+均低于正常。治疗后对照组无显著变化，治疗组CD4+、细胞和CD4+/CD8+较治疗前明显增高，同对照组相比有明显差异，提示胸腺肽a1 可调节SIRS患者T 淋巴细胞亚群。有研究表明胸腺肽α1 能降低促炎因子(TNF-α、IL-6)水平，提高抗炎因子(IL-2、IL-10)水平，使炎症介质和抗炎介质的失衡得以改善［10-11］。APACHEⅡ评分反映了疾病的严重程度，是监测危重病患者病情变化及评估预后的重要指标。本研究中治疗后2 组患者的APACHEⅡ评分均有降低，但治疗组降低更为明显，与对照组比较有显著差异。治疗组抗菌药物使用时间及机械通气时间与对照组比较均有缩短，统计学差异显著。本研究表明，≥80 岁的老年SIRS 患者早期高频率使用胸腺肽α1 可以提高免疫力，减轻炎症反应，改善SIRS 患者的病情，缩短抗菌药物使用时间及机械通气时间。但考虑到影响此类患者病死率的原因较为复杂，免疫调理策略只是其中之一，不足以影响其病死率，且此研究样本数小，不能反映出此类患者的病死率变化，所以尚待进一步研究。

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