培美曲塞联合参芪扶正注射液一线治疗老年晚期肺腺癌的临床研究

丁燕 何桂芬 陈明聪 尚岩 徐雪明 刘树勋

在全球范围内肺癌的死亡率占恶性肿瘤首位。相当部分患者在确诊时已属晚期，失去手术机会，化疗是主要的治疗手段。老年肺癌人群是肺癌的特殊人群，患者因器官功能减退，通常有多种伴发疾病，治疗与年轻患者不同。越来越多的研究表明年龄不是疗效、生存期和化疗耐受性的决定因素，＞70 岁老年人可考虑进行姑息性化疗［1］。培美曲塞(pemetrexed)是一种新型的多靶点抗叶酸制剂，疗效较好且安全性较高，可应用于老年患者［2］。本文回顾性分析了我科自2010 年1 月至2012 年3 月培美曲塞联合中药参芪扶正注射液一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效和不良反应，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 病例资料 取自2010 年1 月至2012 年3 月于我院一线治疗的年龄≥65 岁的老年晚期肺腺癌患者60 例。其中，男34 例(56.7%)，女26 例(43.3%);年龄65 ～82 岁，平均(73.1 ±3.4)岁，Karnofsky 功能状态评分标准(KPS)评分50 ～90 分，中位评分70 分;所有病例均经过病理组织学确诊，并至少有1 个可测量的病灶。临床分期ⅢB 期28 例(46.7%)，Ⅳ期32 例(53.3%)。所有患者均未手术。1.6%的患者至少有1 种合并症，平均伴发疾病数目每人3.2 种。合并症主要为糖尿病、高血压、冠心病及脑梗死。化疗期间允许对骨转移灶进行放疗。患者分为治疗组和对照组，治疗组30 例，男18 例，女12 例，平均年龄(72.9 ±3.3)岁;对照组30 例，男16 例，女14 例，平均年龄(73.5 ±3.8)岁。2 组患者年龄、性别、病程等临床资料比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方案治疗组:培美曲塞(国药准字H20060672，齐鲁制药有限公司)500 mg/m2，第1 天静脉滴注，每3 ～4 周为1 周期，用药前1 周开始予以口服叶酸400 μg/d，持续至治疗结束后21 d;用药前1 周予以VitB121000 μg 肌注，每9 周1 次;用药前1 d、当天和第2 天口服地塞米松3.75 mg，每日2 次;同时，参芪扶正注射液(国药准字Z19990065;丽珠集团利民制药厂)150 ml，每日1 次，第1 天至第15 天。对照组培美曲塞用法同上。2 周期后评价疗效，如疾病得以控制，则继续原方案治疗;如疾病进展或出现无法耐受的不良反应则化疗终止。

1.3 疗效评定和毒性分级 疗效评价按照RECIST 1.1疗效评定标准评定为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD);以CR+PR 计算有效率(RR)，以CR+PR+SD 计算肿瘤控制率(TGCR)。不良反应采用NCI-CTC4.0 标准评价，毒性分为1 ～5 级。根据KPS 评分和癌症治疗功能评价系统-肺癌(FACT-L)第4版进行生存质量评估，凡治疗后计分增加≥10 分者为提高，减少10 分者为减少，两者之间为稳定。

1.4 统计学分析 应用统计软件SPSS 15.0 进行数据处理，疗效和不良反应率的比较采用确切概率法检验;生存质量的比较采用卡方检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 治疗组CR 0 例，PR 14 例，SD 8 例，PD 8 例，RR 为46.7%，TGCR 为73.3%;对照组CR 0例，PR 13 例，SD 7 例，PD 10 例，RR 为43.3%;TGCR为66.7%。2 组RR 及TGCR 无统计学差异(P ＞0.05)。2.2 2 组不良反应比较 在血液学不良反应方面，对照组发生3 ～4 级不良反应者4 例(13.3%)，治疗组0例，2 组差异无统计学意义(P ＞0.05)。治疗组和对照组1 ～3 级非血液学不良反应发生率分别为50.0%(15/30)和80.0%(24/30)，2 组有显著性差异(P ＜0.05)。对照组主要为1 ～3 级疲乏(50.0%)，其中3级疲乏2 例(6.5%);治疗组疲乏发生率(33.3%)低于对照组，未发生≥3 级疲乏，2 组差异有显著性(P ＜0.05)。2 组无明显胃肠道不良反应。总体不良反应轻，耐受性好，无治疗相关性中断出组病例。

表1 2 组不良反应情况比较(n，%)

2.3 生存质量评分 治疗组KPS 评分增加23 例(76.7%)，对照组19 例(63.3 %)。治疗组FACT-L评分提高者22 例，稳定5 例，下降4 例;对照组提高15 例，稳定7 例，下降8 例。治疗组提高率和下降率分别为73.3%和13.3%，而对照组分别为50.0 %和26.7%，2 组比较均有显著性差异(P ＜0.05)。

3 讨论

统计显示:目前60% 的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者诊断时年龄＞65 岁，＞30%的患者年龄＞70 岁［3］。老年肺癌人群是肺癌一个重要人群。随着年龄的增加，老年人全身各系统器官亦随之产生退行性变化而趋向衰老过程，器官储备功能和药物代谢都和一般人群有所不同，老年人通常有较多的伴发疾病，更是增加了化疗的风险［4］。因此，传统上，人们认为这一特殊人群的化疗需谨慎。已有一些研究提示老年肺癌患者可以从一线化疗中获益［1，5］。王峻等［6］研究发现吉西他滨联合顺铂在治疗老年Ⅲ～Ⅳ期NSCLC 中有较好的疗效及安全性，并可缓解症状，改善生活质量。孙丽等［7］研究发现紫杉醇联合卡铂治疗晚期NSCLC 能够取得良好疗效，毒性可耐受，安全性良好。

含铂的两药联合化疗方案是一线治疗晚期NSCLC的标准方案，其中，吉西他滨(健择)联合顺铂是使用最为广泛的方案之一。培美曲塞或多西他塞则是标准的二线化疗方案。然而，越来越多的证据表明NSCLC 的组织学类型影响疗效。一项前瞻性Ⅲ期随机临床研究表明:对于腺癌和大细胞肺癌患者，一线培美曲塞联合顺铂疗效优于健择联合顺铂，且不良反应低于后者［8］。另一项研究中东亚患者的亚组分析结果提示对于非鳞癌NSCLC，一线培美曲塞联合顺铂疗效优于健择联合顺铂，且耐受性更佳［9］。目前，已批准培美曲塞联合顺铂作为非鳞癌NSCLC 的一线化疗方案。孟丽娟等［10］研究发现≥65 岁的老年晚期NSCLC 可以从培美曲塞或联合薏苡仁油的一线治疗中获益。

参芪扶正注射液的主要成分为中药党参、黄芪。祖国医学认为党参具有补中益气，健脾益肺之功效，黄芪具有补气、助阳、固表的作用。郭自强等［11］研究表明党参能提高机体组织中超氧化物歧化酶(SOD)的活性，减少肌酸激酶的释放从而减少对细胞的损伤，同时也能增加红细胞、白细胞数量及增强机体免疫功能。何熹延等［12］发现黄芪可以提高组织、细胞抗氧化能力，清除氧自由基，减轻细胞膜过氧化状态，通过其抗脂质过氧化作用来改善细胞膜微黏度和维持细胞膜的完整性，从而使红细胞膜完整性得到维持和保护，而且黄芪还能增加NK 细胞活性，提高T 细胞及红细胞免疫功能。研究发现肺癌患者在化疗的同时静脉滴注参芪扶正注射液可提高治疗有效率，并提高患者的生活质量，减少化疗不良反应［13-14］。

老年患者肾储备功能差，且常常合并一些可能影响肾功能的慢性疾病，由于铂类药物具有肾毒性，需谨慎使用含铂的二联方案。肺腺癌是最常见的非鳞癌NSCLC，培美曲塞具有较高的疗效和较低的不良反应，是老年肺腺癌一线化疗的理想药物。我们的这项研究显示≥65 岁的老年晚期肺腺癌可从培美曲塞或联合参芪扶正注射液的一线治疗中获益。2 组的疗效无显著差异，患者对不良反应的耐受性均良好，尤其培美曲塞联合参芪扶正注射液组无3 ～4 级的疲乏，显示了更好的耐受性。生存情况显示培美曲塞联合参芪扶正注射液组无论是KPS 评分还是FACT-L 评分均优于单药培美曲塞组。但由于本组病例数相对较少，尚需进一步验证。

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