白蛋白、C 反应蛋白、乳酸脱氢酶对多发性骨髓瘤临床分期和预后的指导意义

罗泉芳 朱世为 廖东

多发性骨髓瘤(MM)是B 淋巴细胞异常增殖的恶性肿瘤性疾病，据统计它占所有肿瘤的1%，血液肿瘤的10%。主要集中在老年人，发病年龄50 ～70 岁，中位年龄55 岁，男女比例为3 ∶1，随着人口的老龄化，发病率正逐年增加。目前MM 尚属一种不可治愈的疾病，治疗目的仍是减轻症状、改善生存质量及延长生命。MM 患者所处肿瘤分期阶段不同，预后也不一样，治疗措施也有差别，因而MM 的分期对病情的监测、预后的判断以及治疗方案的选择至关重要。本文通过回顾性分析MM 患者初诊时的血清白蛋白(Alb)、C 反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白(β2-MG)水平和骨髓浆细胞百分数(BMPC)，并根据Durie-Saimon(DS)分期标准对其进行分期，探讨这些生化指标在MM 临床分期及预后的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2005 年1 月至2012 年8 月收治入院初次诊断为MM 的56 例患者的临床资料，所有病例的诊断均符合MM 的诊断标准［1］，其中男40 例，年龄49 ～73 岁，平均(56.0 ±5.1)岁;女16 例，年龄50 ～79 岁，平均(57.6 ±6.2)岁，男女比例为2.5 ∶1。MM 分型:IgG 型29 例(51.78%)，IgA 型13 例(23.21%)，IgM 型2 例(3.57%)，轻链型10 例(17.85%)，不分泌型1 例(1.78%)。按照DS 分期标准:Ⅰ期7 例，Ⅱ期19 例，Ⅲ期30 例。

1.2 仪器和方法 按照DS 分期标准将MM 患者分为DSⅠ～Ⅲ期，比较各分期间Alb、CRP、LDH、β2-MG及BMPC 的差异，并分析各指标与DS 分期的相关性及某些指标间的相关性。β2-MG 和CRP 测定方法均为免疫比浊法，β2-MG 试剂由北京利德曼生化技术有限公司提供，CRP 试剂由上海复星长征医学科学有限公司提供。Alb 与LDH 测定方法分别为溴甲酚绿法、速率法，两者均使用Roche 试剂。检测β2-MG、CRP、Alb 及LDH 的仪器型号均为德国Roche MODULAR P800 全自动生化分析仪。局部麻醉后用骨髓穿刺针于髂后上棘抽吸取材，骨髓涂片经瑞吉染色后行常规镜检，计数200 个有核细胞，计算骨髓瘤细胞所占百分比。

1.3 统计学方法 应用SPSS 18.0 统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差表示，各DS 分期间均数两两比较采用SNK 法。计数资料以例数(百分率)表示。相关性分析用Spearman 相关系数计算。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 除DSⅠ期与Ⅱ期的BMPC 及LDH 比较差异无统计学意义(P ＞0.05)，其余各期指标间两两比较差异均有统计学意义(P ＜0.05)。见表1。

2.2 β2-MG、BMPC、CRP、LDH 与DS 分期均呈正相关(P ＜0.05)，β2-MG、BMPC 与CRP、LDH 均呈正相关(P ＜0.05)，β2-MG 与BMPC 亦呈正相关(P ＜0.05)，Alb 与DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈负相关(P ＜0.05)。各指标间相关系数r 值见表2。

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比较(±s)

表1 DSⅠ～Ⅲ期患者β2-MG、BMPC、Alb、CRP 及LDH 的比较(±s)

注:与Ⅰ期比较，* P ＜0.05;与Ⅱ期比较，△P ＜0.05

分期nβ2-MG (mg/L)BMPC(%)Alb(g/L)CRP(mg/L)LDH(U/L)Ⅰ期73.49 ±1.3722.3 ±9.438.90 ±8.1110.46 ±2.171 89.6 ±26.8Ⅱ期195.81 ±2.39*31.6 ±10.932.61 ±5.01*15.65 ±4.57*231.2 ±56.3Ⅲ期308.32 ±2.61＊△39.7 ±12.3＊△28.97 ±6.37＊△25.48 ±9.49＊△297.5 ±99.7＊△

3 讨论

MM 是来源于浆细胞的恶性肿瘤，骨髓瘤细胞在骨髓内恶性增殖，引起骨骼溶骨性破坏，并分泌大量单株免疫球蛋白，抑制正常的免疫球蛋白的合成。临床表现为贫血、骨痛、高黏滞综合征、肾功能衰竭、骨髓瘤细胞髓外浸润所致的各种损害。目前MM 仍为一种不能治愈的恶性肿瘤，但通过正确评估其分期、疾病的严重程度、选择相应的治疗方案可尽可能地延长患者生命，提高生活质量。目前国内外学者研究较多认为可能提示预后不良的因素包括β2-MG、BMPC、DS 分期、Alb、LDH、CRP、血钙等。相关文献报道β2-MG 是MM病情、预后及预测接受常规化疗或干细胞移植患者的总体生存率及无事件生存率的一项独立预后因素［2］。判断MM 患者预后的另一些重要因素如:浆细胞标记指数(plasma cell labeling index，PCLI)［3］、原癌基因cmyc［4］尚未在国内开展。本研究显示除DSⅠ期与Ⅱ期的BMPC 及LDH 比较差异无统计学意义，其余各期指标间两两比较差异均有统计学意义，β2-MG、BMPC、CRP 及LDH 水平均随着DS 分期的递增而递增，其与DS 分期均呈正相关;Alb 水平随着DS 分期的递增而下降，其与DS 分期、β2-MG、BMPC 均呈负相关;β2-MG与BMPC、CRP、LDH 均呈正相关。故上述研究结果充分说明Alb、CRP、LDH 也可与β2-MG、BMPC、DS 分期等一同评估病情及预后。

Alb 在MM 患者中降低的原因还不十分清楚。Jacobson 等［5］研究认为可能与IL-6 抑制肝细胞合成白蛋白有关，并证实IL-6 与白蛋白水平成负相关。毛细血管通透性增加、肿瘤消耗分解升高、蛋白质摄入不足等因素可能也与MM 患者Alb 减低有关。Kim 等［6］对韩国373 例MM 患者根据血清Alb 是否＜35 g/L 分为2 组，结果显示低Alb 组患者年龄较大、血红蛋白水平较低、患者状态较差，同时这组患者β2-MG、血清M 蛋白、骨髓浆细胞水平明显增高。多变量分析提示，血清Alb ＜35 g/L 被确定为重要的预后不良因素。

CRP 水平在很多病理情况下都升高，如感染、非细菌性炎症、肿瘤等，在MM 中主要受IL-6 诱导在肝脏中合成。在MM 中CRP 是骨髓瘤细胞存活的一个关键调控因素，Yang 等［7］认为CRP 作用于MM 细胞，使骨髓瘤细胞被保护起来而避免化疗药物诱导的凋亡，并刺激骨髓瘤细胞本身分泌更多的IL-6，其增高水平与IL-6 的水平呈正相关，且可以反映IL-6 的活性，应用IL-6 单抗早期可使MM 患者CRP 明显下降［8］。

LDH 是糖酵解途径中一种重要的代谢酶，主要分布于人体的肾、心肌、肝、脾、红细胞和白细胞等组织或器官中，因此血清LDH 升高见于心、肾、肝脏疾病及恶性肿瘤、血液病等许多疾病［9］。在正常情况下，血清中LDH 较组织中低1000 倍，一旦受到肿瘤侵袭，LDH就从细胞中释放出来，作为一种肿瘤标志酶已被众多学者所认可。血清LDH 活性水平很大程度上可以反映富含LDH 细胞的增殖、代谢等生物学性状。国内研究认为CRP 及LDH 水平与MM 患者临床分期有关，可以反映MM 患者的病情，LDH 增高与疾病严重度相关［10］。本研究结果显示LDH 与分期呈正相关，与上述报道一致。

综上所述，Alb、CRP、LDH 水平都与细胞因子IL-6活性密切相关，而IL-6 是MM 细胞重要调控因子，促进MM 细胞增殖和迁移，进展期的MM 患者骨髓中的IL-6 异常增高，提示高肿瘤负荷。故Alb、CRP、LDH水平可间接反映MM 的肿瘤负荷、分期及预后，为临床进一步选择治疗方案提供实验室数据支持。IL-6 检测费用昂贵，方法复杂，而生化指标Alb、CRP、LDH 检测简单、便宜，开展方便，值得临床推广应用。

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