胰岛素增敏剂与ACEI类药物治疗胰岛素抵抗的研究进展

庞晓瑜?郭卉

[摘要] 胰岛素抵抗（IR）见于2型糖尿病（T2DM）、高脂血症、非酒精性脂肪肝（NAFLD）、高血压等诸多疾病的发病过程中，也是代谢综合征（MS）的组成部分和重要发病机制，改善IR对代谢性疾病的治疗有积极的促进作用。本文通过收集近年关于改善IR的临床报道，从胰岛素增敏剂、ACEI/ARB两方面对其改善IR的机制与研究报道进行综述。

[关键词]胰岛素抵抗；胰岛素增敏剂；ACEI/ARB

[中图分类号] R587 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）06-34-03

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素外周靶器官及靶组织对内源性和外源性胰岛素（INS）的敏感性和反应性降低导致人体胰岛素难以产生正常生理效应的一种病理状态[1]。它使得葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多INS产生高胰岛素血症，并在此基础上发生非酒精性脂肪肝、高脂血症、2型糖尿病、高血压等代谢综合征表现，是诸多代谢性疾病的共同病理环节。因此改善机体的胰岛素抵抗，对于疾病治疗有着积极的作用。本文从胰岛素增敏剂和ACEI/ARB两方面对其改善IR的临床研究进行综述。

1 胰岛素增敏剂

主要包括噻唑烷二酮类（TZDs）和二甲双胍（MT）。

1.1 噻唑烷二酮类（TZDs）

噻唑烷二酮类药物为强效过氧化物酶体增生物激活受体 γ（PPAR-γ） 选择性激动剂，代表药物有一代曲格列酮，二代罗格列酮和吡格列酮。目前应用的是第二代。一代的曲格列酮由于在临床中发现的肝脏毒性并有死亡病例报道，因此在2000年已停止销售[2]。

1.1.1 罗格列酮 罗格列酮是TZDs中的经典药物， 可用于初发性或者病程较长的糖尿病患者，可减轻腹部脂肪及内部脂肪，尤其是对肥胖的2型糖尿病患者，可降低血中TG

水平，升高HDL-C；同时，罗格列酮能改善IR，其与磺酰脲类、二甲双胍或胰岛素合用可改善胰岛素的敏感性及β细胞功能[3]。

1.1.2 吡格列酮 （1）吡格列酮是TZDs中的新型药物，其药效学研究认为：①吡格列酮具有降低血糖和脂肪作用，对肝脏和外周组织IR有改善作用，可降低血中TG水平，使HDL-C上升；②与作用机制不同的其他糖尿病治疗药物合用后有协同作用；③具有良好的脂溶性，单用未发现低血糖现象[3]。（2）吡格列酮改善IR的机制：吡格列酮通过激活核内的过氧化物酶增殖体激活受体r（PPAR-r），使INS的敏感性增强，一方面加强了INS信号系统的传导；另一方面增加肌肉组织对葡萄糖的利用，改善IR[4-5]（图1）。

1.1.3 临床报道 梁莉等[6]以40例糖尿病患者为观察对象，探讨糖尿病前期进行吡格列酮干预治疗的效果，结果吡格列酮对糖尿病前期患者具有显著改善IR和糖代谢、脂代谢紊乱的作用。周斌等[7]将80例T2DM患者分为吡格列酮组和常规对照组，观察吡格列酮对MS合并T2DM患者炎症反应及IR的影响，结果发现吡格列酮与其他口服降糖药联合治疗不仅能显著降低血糖，同时通过调节炎症因子进一步稳定血管内皮功能，防止β细胞功能衰退及改善IR。

1.2 二甲双胍（MT）

1.2.1 二甲双胍改善IR的机制 MT一方面可加强葡萄糖的无氧酵解以及氧化代谢，并且抑制肝脏糖异生；另一方面通过抑制高浓度葡萄糖和TNF-α所致的脂肪分解而减少游离 FFA，降低血脂水平，减少脂肪的肝脏堆积；还可直接作用 INS 靶细胞，增加 INS 亲合力，改善IR[8-10]（图2）。

1.2.2 临床报道 李洁冰等[8]筛选NAFLD患者78例，采用病例自身对照法，予二甲双胍口服治疗，探讨MT对NAFLD患者IR的影响。结果显示MT能改善NAFLD患者的FPG、FINS及肝功能等临床指标，并减轻IR程度。杨逸静[11]将符合T2DM诊断并伴超重及脂代谢紊乱的患者40例在强化生活方式干预的基础上予口服二甲双胍治疗，结果TG、LDL-C降低，HDL-C上升，外周INS敏感指数上升，指出二甲双胍联合生活方式干预对T2DM合并IR及血脂代谢紊乱的疗效显著。钟慧文等[12]对56例MS患者，采用病例自身对照方法，给予二甲双胍治疗12周，结果患者体重、血糖、血脂等临床指标均明显改善，得出结论：二甲双胍能改善IR，降低血浆leptin水平。

1.3 胰岛素增敏剂的对比研究

王芳等[5]将75例T2DM合并NAFLD患者分成吡格列酮组、二甲双胍组和其他降糖药物组，结果发现吡格列酮能够治疗NAFLD，降低患者血浆Hcy水平，改善IR，疗效优于二甲双胍，且对肝功能无明显损害。朱振华[13]将50例2型糖尿病患者分为吡格列酮组和二甲双胍组治疗，结果发现吡格列酮和二甲双胍均能降低IR和改善β细胞功能，并且吡格列酮在降低餐后胰岛素、改善IR方面优于二甲双胍。

1.4 胰岛素增敏剂的联合应用

刘小翠等[14]使用二甲双胍联合罗格列酮治疗肥胖T2DM患者42例，FBS、PBS、HBA1C、IR、FFA、CRP水平均比治疗前显著下降（P<0.01）。LDL、Tch、TG经治疗后亦有明显下降（P<0.05），得出结论两药联用可通过降低CRP、FFA来改善IR，从而改善糖脂代谢。孙丽等[15]联用吡格列酮与二甲双胍治疗2型糖尿病患者45例，与单用吡格列酮45例对照，结果吡格列酮和二甲双胍联合应用的控糖效果要优于单药治疗，指出联合用药可以有效降低FPG、2hPG、HbA1c水平，最终达到理想的血糖控制和胰岛β细胞功能的保护作用，减轻IR。

2 ACEI/ARB

经典的RAS在血压调节过程中发挥重要的病生理作用。近年，许多研究已证实，机体的许多组织，包括脂肪组织、中枢神经系统、心脏、肾脏、胰腺等均广泛分布RAS系统的各种组分。RAS的激活在MS病过程中起着重要作用，阻断RAS的激活是MS的治疗途径之一。

2.1 RAS系统抑制剂的作用特点

（1）降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响；（2）可防止或逆转高血压患者的血管壁增厚、心肌肥大和心室重构；（3）能增加肾血流量，保护肾脏；（4）能改善IR，不引起电解质紊乱和脂质代谢改变；（5）久用不易产生耐药性[16]。

2.2 RAS系统激活形成IR的机制

RAS系统激活，促使AngⅠ转变为AngⅡ，AT1就会被激动，首先产生血流动力学变化：血管收缩，一方面使胰岛、肌肉、肾脏等的血流量下降，外周血容量上升，血压升高；另一方面影响肝脏、肌肉、脂肪组织中的INS受体，并且增加脂肪组织中脂质形成，造成IR。其次产生非血流动力学变化，包括抑制前胰岛素原的生物合成和INS的分泌，刺激 NADPH 氧化酶产生增多，从而导致胰腺局部氧化应激增强，产生的大量活性氧（ROS）还有自由脂肪酸等物质活化解偶联蛋白2（UCP2），导致线粒体解偶联和膜电位降低。以上效应都会导致葡萄糖刺激的INS分泌受损和糖耐量减低，最终效应为胰岛β细胞功能障碍。胰岛局部氧化应激增强还可以导致胰岛β细胞凋亡、胰腺局部炎症反应、纤维化，最终导致IR[17]。

2.3 ACEI/ARB在RAS系统中的阻断作用

ACEI 类药物能阻断 AngⅠ转变为AngⅡ，从而阻断了 AngⅡ作用于 AT1 受体后引起的一系列不良反应。包括升高缓激肽的水平、改善胰岛血流灌注，减少氧化应激等。另外，ARB类药物通过阻断AngⅡ的受体而发挥作用，和 ACEI 类药物具有几乎类似的效应[17]（图3）。

2.4 临床报道

郑琼等[18] 将60例原发性高血压合并IR以及高尿酸血症患者分成贝那普利治疗组、氯沙坦治疗组，观察治疗前后两组间血压、空腹血糖、血清胰岛素水平、血尿酸、胰岛素敏感指数（ISI）的变化。结果发现贝那普利与氯沙坦对于合并有胰岛素抵抗以及高尿酸血症的原发性高血压患者皆有降压和改善IR作用，氯沙坦还具有降低血尿酸的作用。张继红[19]将高血糖合并高血压患者 52 例随机分为观察组和对照组各 26 例，分别采用氯沙坦和厄贝沙坦治疗，结果观察组患者治疗后的 FINS、FBG 较治疗前及对照组明显降低（P<0.05 或 0.01） ；ISI 较治疗前及对照组明显升高（P<0.05或 0.01） ； 两组患者收缩压、舒张压均较治疗前明显降低（P<0.01），且均降至正常血压水平。结论：氯沙坦治疗高血糖合并高血压，疗效确切，可以提高INS敏感性，降低血压，安全性好。

3 胰岛素增敏剂与ACEI/ARB的联合应用研究

孙一铭[4]将92例高血压合并IR的患者分为福辛普利组和联合治疗组，观察福辛普利联合吡格列酮治疗原发性高血压伴IR的临床疗效，结果福辛普利联合吡格列酮更能够降低空腹INS水平，改善IR，降低收缩压、舒张压，并提出胰岛素增敏剂有可能在降压或辅助降血压治疗中发挥有益作用。徐瑞庆[20]将60例高血压伴NAFLD的患者随机分为治疗组和对照组，两组给予替米沙坦治疗，治疗组加二甲双胍。结果12周后两组血压均下降（P<0.05），两组TC、LDL-C、TG及IRI有明显差异（P<0.05）。赵丽华[21]将高血压合并NAFLD患者60例根据治疗方案分为对照组和观察组，对照组单用替米沙坦治疗，观察组给予替米沙坦和二甲双胍联合治疗。治疗6个月后，与治疗前比较，两组患者血压、血脂和糖代谢指标得到改善（均P<0.05）；与对照组比较，观察组患者的血压、血脂和糖代谢指标改善更明显（均P<0.05），结论替米沙坦与二甲双胍联合治疗能够改善高血压合并NAFLD患者的血压和糖脂代谢。

胰岛素增敏剂与ACEI/ARB类药物均可改善IR，并且前者又可同时调节糖脂代谢，后者具有抗高血压与降低血尿酸等作用。胰岛素增敏剂的对比研究显示，TZDs改善IR的疗效优于MT；在联合治疗中，无论是胰岛素增敏剂的联合使用，还是胰岛素增敏剂与ACEI类的联合，均取得比单一药物更好的治疗效果。

IR贯穿于诸多代谢性疾病的过程中，NAFLD以及MS的诊疗指南都将改善IR作为治疗的重要内容，涉及的药物主要包括胰岛素增敏剂、ACEI等。其中双胍类与格列酮类分别以不同机制增加组织胰岛素敏感性；ACEI/ARB通过抑制RAS系统，产生血流动力学及非血液动力学变化来改善IR。作为经典的降压药物，RAS阻断剂被认为与T2DM关系密切，并且也被应用于代谢综合征中出现较早的NAFLD的IR治疗。同时，在抗心肌、肾脏、肝脏等的纤维化方面也有不少研究，是值得深入挖掘一类药物。

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（收稿日期：2013-02-22）