氨基酸酰胺类化合物的简便合成*

刘志雷，胡继文

(1.南昌航空大学材料科学与工程学院，江西南昌 330063;2.中国科学院广州化学研究所，广东 广州 510650)

氨基酸酰胺类化合物是一类重要的药物中间体和合成试剂，由其可以衍生合成出多种具有杀菌抗肿瘤抗艾滋活性［1］、增强生物机体免疫性和抗疲劳性的化合物［2］，是合成多肽类化合物的重要原料［3］、合成光学活性聚合物的重要单体［4］，同时也是选择吸附、分离手性化合物的重要载体［5］，在化学、生物、医学等领域受到广泛关注。

改性氨基酸成酰胺类化合物有两种类型:一是保护氨基酸中氨基，利用羧基与胺类化合物反应成酰胺键。目前合成此类化合物的主要方法有:(1)先将羧基转化为酯(琥珀酸酯［6］，甲酯盐酸盐［7］等)，再氨解制得，但此方法产率较低;(2)先将羧基转化为酸酐［8］，再氨解制得，此方法产率较低而后处理较困难;(3)在酰胺化偶联催化剂(DCC，HOBt［9］，Vilsmeier reagent［10］)作用下脱水制备，是一种常用合成方法，但后处理也较复杂。二是利用氨基酸中的氨基与其它羧基反应成酰胺键，从而保留羧基功能基，合成此类化合物的途径主要有两种:(1)首先保护羧基，利用酰胺化催化剂(DCC，HOBt等)使氨基酸中的氨基与其它羧基偶合，此种方法复杂，后处理困难;(2)首先将其它羧基化合物转化为酰氯，然后直接与氨基酸中的氨基反应，此种方法简单，后处理容易，是一种理想的反应路线，但最大的问题是能够溶解氨基酸的溶剂很少，强极性高沸点的有机溶剂(如DMF，DMSO等)遇到酰氯会有很多副反应并且后处理困难。水是最常用的溶剂，而酰氯遇水很容易发生水解反应，并且，即使有酰氯与氨基反应了，同时生成的HCl也会被氨基吸收成盐，从而阻止了与酰氯的进一步反应，造成反应产率低下。

本文针对溶解氨基酸的溶剂种类少，使得其在没有保护基的条件下制备酰胺类化合物很困难的问题，利用氨基酸中的氨基与酰氯反应活性强于水与酰氯反应的特点，以氢氧化钠水溶液作为HCl的吸收剂，实现了在水溶液中的酰胺化反应，合成了高纯度的氨基酸酰胺类化合物。同时利用保留的羧基与异丙醇进行酯化反应，展示了一种进一步改性的方法。3，5-二硝基苯甲酰氯(1)与氨基酸(2a～2c)在NaOH溶液中反应制得2-(3，5-二硝基苯甲酰胺基)-4-氨基酸(3a～3c);3与异丙醇进行酯化反应合成了2-(3，5-二硝基苯甲酰胺基)-4-氨基酸异丙醇酯(4a～4c，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，MS及元素分析确证。

该方法具有产物纯度高，操作简单，后处理简单等优点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker DRX 400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Vario EL型元素分析仪;ZAB-HS型质谱仪。

2a～2c，纯度99.5%，上海吉尔生化有限公司，于室温真空干燥24 h;3，5-二硝基苯甲酸，江苏三益化工有限公司，乙醇重结晶;异丙醇，分析纯，分子筛干燥后蒸馏;其余所用试剂和溶剂均为化学纯或分析纯，其中四氯化碳、二氯甲烷、四氢呋喃用前用CaH2或金属Na回流无水处理后蒸馏。

1.2 合成

(1)1的合成

在两口圆底烧瓶中加入3，5-二硝基苯甲酸30.02 g(0.142 mol)，于室温真空干燥过夜。加入二氯亚砜30 mL(0.423 mol)，接上冷凝管和气体吸收装置(30%氢氧化钠溶液)，于90℃(油浴)回流反应12 h。蒸除过量二氯亚砜，残余物真空干燥后用无水四氢呋喃150 mL溶解，过滤，滤液旋蒸除溶得淡棕色针状晶体1 28.8 g，收率87.7%。

(2)3的合成(以3a为例)

将 L-苯丙氨酸(2a)1.0 g(6.0 mmol)用 0.2 mol·L-1NaOH 溶液(30 mL)溶解;加入 1 1.52 g(6.6 mmol)，搅拌下滴加 2 mol·L-1NaOH 溶液使反应液pH保持在8～9直至1全部溶解;反应40 min。用5 mol·L-1盐酸酸化至 pH 1 ～2，析出白色固体，过滤，滤饼用水洗涤(3×200 mL)，真空干燥得2-(3，5-二硝基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸(3a)1.91 g。

用类似的方法合成白色固体3b和3c。

3a:收率 88.7%;1H NMR δ:3.20(d，J=4.8 Hz，2H，1'-H)，4.92(t，1H，4-H)，6.75(d，J=7.2 Hz，1H，NH)，7.09 ～7.32(m，5H，PhH)，8.79(s，2H，ArH)，9.11(s，1H，ArH);13C NMR δ:37.2，55.8，119.6，125.2，126.1，127.3，129.2，135.8，147.4，167.8，175.2;MS(MALDI-TOF)m/z:360.1{［M+H］+};Anal.calcd for C16H13N3O7:C 53.48，H 3.62，N 11.70;found C 53.62，H 3.96，N 11.81。

3b:收率 84.7%;1H NMR δ:0.89 ～ 0.96(d，J=2.8 Hz，6H，2'，3'-H)，1.78 ～1.93(m，1H，1'-H)，4.67(m，1H，4-H)，7.53(d，J=2.8 Hz，1H，NH)，8.81(s，2H，ArH)，9.08(s，1H，ArH);13C NMR δ:19.2，32.2，57.6，125.5，129.5，135.7，147.7，168.2，176.3;MS(MALDITOF)m/z:312.1{［M+H］+};Anal.calcd for C12H13N3O7:C 46.30，H 4.18，N 13.50;found C 46.47，H 4.32，N 13.7。

3c:收率 85.1%;1H NMR δ:0.87 ～ 0.93(d，J=2.4 Hz，6H，3'，4'-H)，1.66 ～1.86(m，1H，2'-H)，4.68(m，1H，4-H)，7.52(d，J=4.8 Hz，1H，NH)，8.82(s，2H，ArH)，9.09(s，1H，ArH);13C NMR δ:21.3，25.1，42.5，57.3，125.8，129.5，135.3，147.7，168.5，176.4;MS(MALDI-TOF)m/z:326.1{［M+H］+};Anal.calcd for C13H15N3O7:C 48.00，H 4.62，N 12.92;found C 48.07，H 4.73，N 13.14。

(3)4的合成(以4a为例)

在圆底烧瓶中加入异丙醇30 mL，搅拌下于0℃加入二氯亚砜 1.19 g(10 mmol)，搅拌 15 min;加入 3a 0.75 g(2.09 mmol)，搅拌使其溶解，密封于室温反应10 h。析出大量白色沉淀，过滤，滤饼真空干燥，用二氯甲烷溶解，经中性氧化铝柱层析(洗脱剂:二氯甲烷)纯化，四氯化碳重结晶得白色针状结晶2-(3，5-二硝基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸异丙醇酯(4a)0.79 g。

用类似的方法合成白色固体4b和4c。

4a:收率 94.3%;1H NMR δ:1.27(d，J=4.8 Hz，6H，2，3-H)，3.28(d，J=3.6 Hz，2H，1'-H)，5.02(t，1H，4-H)，5.10(m，1H，1-H)，6.75(d，J=4.8 Hz，1H，NH)，7.12 ～7.30(m，5H，PhH)，8.83(s，2H，ArH)，9.15(s，1H，ArH);Anal.calcd for C19H19N3O7:C 56.86，H 4.74，N 10.47;found C 56.91，H 4.92，N 10.65。

4b:收率 89.5%;1H NMR δ:1.01(d，J=3.2 Hz，6H，2'，3'-H)，1.30(d，J=4.8 Hz，6H，2，3-H)，2.35(m，1H，1'-H)，4.77(d，J=7.6 Hz，1H，4-H)，5.16(m，1H，1-H)，7.03(d，J=4.8 Hz，1H，NH)，8.93(s，2H，ArH)，9.16(s，1H，ArH);Anal.calcd for C15H19N3O7:C 50.99，H 5.38，N 11.90;found C 51.06，H 5.72，N 12.31。

4c:收率 93.6%;1H NMR δ:0.99(d，J=3.6 Hz，6H，3'，4'-H)，1.30(d，J=4.8 Hz，6H，2，3-H)，1.74(m，1H，2'-H)，4.82(t，1H，NH)，5.11(m，1H，1-H)，7.15(d，J=4.8 Hz，1H，NH)，8.90(s，2H，ArH)，9.15(s，1H，ArH);Anal.calcd for C16H21N3O7:C 52.32，H 5.72，N 11.44;found C 52.36，H 5.83，N 11.62。

2 结果与讨论

在3的合成中，由于绝大部分氨基酸只溶解于水和少数强极性无活泼氢的有机溶剂，如DMF，DMSO，使其反应受到极大地限制。通常情况下，与遇水反应的化合物，如酰卤、氯硅烷等反应时需要在无水的条件下进行，而酰卤化合物在DMF和DMSO中副反应很多，而且后处理困难，不易进行。根据Fmoc保护的氨基酸酰氯化合物可以与甲胺水溶液反应生成酰胺类化合物的报道［11］，实验中我们大胆地尝试了利用NaOH碱性水溶液作为溶剂，溶解氨基酸后直接与酰氯化合物反应，利用氨基与酰卤反应的速率远远大于水与之反应速率的原理，实现了对氨基酸的酰胺化，并且保留了羧基功能基。反应过程中，保持体系的碱性环境非常重要，这种碱性条件不仅更有利于溶解氨基酸，而且会起到吸收酰氯与氨基反应生成的氯化氢的作用，保证了氨基不会成盐，不会影响与酰卤的反应，保证较高产率。同时，NaOH碱性水溶液的浓度也不易过高，以防止生成的酰胺键的水解，通过优化，选择在 0.2 mol·L-1NaOH溶液中反应1 h，得到高产率的酰胺类化合物。

1H NMR 分析表明，6.75，7.53 和 7.52 处分别出现了苯丙氨酸、缬氨酸和亮氨酸与酰氯反应生成的酰胺基中NH的特征吸收峰，同时，碳谱、质谱以及元素分析等表征都表明合成的3纯度较高。

通过这种简易的合成氨基酸酰胺类化合物的方法，保留了羧基活性基，可以进一步进行酯化反应等。本文利用此活性基与异丙醇进行酯化反应，得到一种同时含有酰胺键和酯键的化合物，在药物中间体、手性分离等领域具有重要作用。

为了进一步证明此种方法的普适性，我们选择了其它酰卤类化合物如二溴丙酰溴与己二酰氯等作为研究对象，采用相似的方法，将二溴丙酰溴与己二酰氯分别定量加入到溶有亮氨酸的0.2 mol·L-1NaOH溶液中，实验结果表明，二溴丙酰溴并没有与其中的氨基反应，而主要是发生了水解反应，可能是由于其活性太强的原因，等不到与氨基碰撞反应就水解了;而己二酰氯与芳香族的3，5-二硝基苯甲酰氯相似，主要发生了酰胺化反应，说明此种方法具有一定普适性。

3 结论

利用氨基酸中氨基与酰氯反应速率比水与其反应速率快的原理，在0.2 mol·L-1NaOH 溶液中成功实现了酰胺化反应。该方法具有制备过程简单，产率高，产物容易提纯等优点。并保留了羧基功能基，为进一步改性提供了条件。

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