阿托伐他汀抑制二尖瓣置换术后患者大内皮素及氮末端脑钠肽原上调

左栋明，钟 军，杨天明

·临床研究·

阿托伐他汀抑制二尖瓣置换术后患者大内皮素及氮末端脑钠肽原上调

左栋明，钟 军，杨天明

目的评价术前给予负荷量阿托伐他汀对二尖瓣置换术后患者大内皮素（big-ET）及氮末端脑钠肽原（NT-proBNP）的影响。方法50例行二尖瓣置换术的患者，随机分为阿托伐他汀负荷组和安慰剂组，每组各25例。阿托伐他汀组术前12小时给予阿托伐他汀80 mg口服，安慰剂组对应时间点给予安慰剂口服。分别于术前1 d、术后1 d、术后3 d、术后7 d留取静脉血，检测血中big-ET及NT-proBNP。结果阿托伐他汀组和安慰剂组术前血浆big ET-1和NT-proBNP的浓度均无差别（P＞0.05），术后1 d、3 d、7 d均小于安慰剂组（P＜0.05）。结论术前给予负荷量阿托伐他汀可抑制二尖瓣置换术后big -ET及NT-proBNP上调。

他汀；体外循环；大内皮素；氮末端脑钠肽原

内皮素（endothelium，ET）是心功能受损，心力衰竭过程中的重要神经内分泌因子之一［1］。ET有ET-1，ET-2，ET-3等3种异构体，临床上将ET-1的前体大内皮素-1（big endothelium-1，big ET-1）作为ET-1系统活性的指示剂。

一直以来氮末端脑钠肽原（N-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）被公认为心功能不全的标志物，在临床心力衰竭的诊断和预后判断中起重要作用［2-3］。目前已有研究显示，血管内膜损伤等心血管事件与NT-proBNP水平也有着密切的关系［4］。

他汀类药物通过对炎性反应的抑制，进而改善血管内皮功能，降低以内皮素为代表的一系列炎性因子的表达，最终改善患者心功能，提高远期预后［5］。目前瓣膜置换术后血管内皮损伤十分常见，其原因考虑与术中存在的血液有形成分破坏、持续性灌注、低流量等物理状态相关，导致循环中炎性物质增加，进而导致血管内皮损伤。阿托伐他汀保护血管内皮的作用已经得到证实，但对于二尖瓣置换术的患者术前给予阿托伐他汀负荷口服与术后big ET-1和NT-proBNP水平的相关性尚未检索到相关文献。

本研究观察二尖瓣置换术前阿托伐他汀负荷与术后患者血浆big ET-1和NT-proBNP浓度的影响并探讨其临床意义，为判断他汀疗效、指导手术治疗提供意见。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年9月至2011年4月期间住院拟于体外循环下行二尖瓣置换的患者50例（生物瓣8例，机械瓣42例）。排除标准：所有对象均做常规12导联体表心电图、血生化检查、心脏超声，临床上除外既往心衰病史、急性感染、恶性肿瘤、结缔组织病、冠状动脉硬化性心脏病、肝、肾功能异常、凝血功能异常、脑血管及周围血管病、近3个月内外科手术及严重创伤史。患者术前1周均未使用激素和华法令、阿司匹林、肝素、潘生丁等影响凝血功能的药物。

所有患者在被纳入本研究前均签署参与研究的书面知情同意书。本试验由参与研究机构的当地伦理委员会授权进行。

1.2 分组 患者随机分为阿托伐他汀组和安慰剂组，每组各25例。阿托伐他汀组术前12 h给予阿托伐他汀（Pfizer，America，20 mg/片）80 mg口服。安慰剂组给予安慰剂口服。

1.3 麻醉与体外循环的建立 常规麻醉诱导气管插管后行机械通气。采用StockertⅢ型人工心肺机，国产科威膜式氧合器行非搏动性体外循环，浅低温，鼻咽温31～35℃，平均动脉压维持60～80 mm Hg，混合静脉血氧饱和度70%左右，转流中血红蛋白70～80 g/L，红细胞比容（Hct）0.30～0.35，体外循环后回输机器内余血。

1.4 血浆big ET-1和NT-proBNP的测定 收集和记录研究对象的术前、术中和术后的一般临床资料。采集患者术前1 d内以及术后1 d、3 d、7 d空腹静脉血检测big ET-1和NT-proBNP。以上指标均采用酶联免疫试剂盒（Biomedia，奥地利）检测。big ET-1测定批内误差＜3%，批间误差＜6%；NT-proBNP测定批内误差＜3%，批间误差＜9%。

1.5 统计学处理资料分析 采用SPSS 15.0统计分析软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，多组比较采用单因素方差分析，两组计量资料比较采用student-t检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结 果

阿托伐他汀组患者谷草转氨酶较安慰剂组低（P＜0.05），余一般情况无统计学差异（P＞0.05），见表1。术前阿托伐他汀组big ET-1、NT-proBNP水平较安慰剂组高，但无统计学意义（P＞0.05），术后1 d、3 d、7 d阿托伐他汀组big ET-1、NT-proBNP水平较安慰剂组低（P＞0.05），见表2。

表1 两组患者一般情况比较（n＝25，±s）

表1 两组患者一般情况比较（n＝25，±s）

项目阿托伐他汀组安慰剂组男性（%）64.072.0年龄（year）56.10±10.5462.75±14.52.甘油三酯（mmol/L）1.47±0.821.51±0.79总胆固醇（mmol/L）4.45±1.114.75±1.65高密度脂蛋白（mmol/L）0.75±0.040.83±0.04低密度脂蛋白（mmol/L）3.45±0.263.66±0.47谷丙转氨酶（U/L）32.5±7.838.6±12.4谷草转氨酶（U/L）24.4±4.540.2±14.5碱性磷酸酶（U/L）44.1±12.650.4±7.4谷氨酰转移酶（U/L）12.0±5.621.8±14.7糖化血红蛋白（%）6.20±0.756.06±0.83体重指数（kg/m2）24.56±4.9522.95±3.91左室射血分数（%）56±1252±9体外循环时间（min）106±2598±17主动脉阻断时间（min）60±1255±17术后机械通气时间（h）14.53±2.5613.82±4.25

表2 两组患者big-ET、NT-proBNP水平比较（n＝25，±s）

表2 两组患者big-ET、NT-proBNP水平比较（n＝25，±s）

注：与安慰剂组相比∗P＜0.05。

组别项目术前术后1 d术后3 d术后7 d阿托伐他汀组big-ET0.75±0.181.47±0.261.79±0.381.26±0.61 NT-proBNP845.3±257.82457.3±425.61987.5±256.81456.6±226.1安慰剂组big-ET0.69±0.271.88±0.31∗2.45±0.34∗1.35±0.33∗NT-proBNP925.6±247.63574.6±726.8∗2415.6±314.7∗1875.6±265.8∗

3 讨 论

本研究中术前给予阿托伐他汀负荷抑制了体外循环下行二尖瓣置换术患者big ET-1和NT-proBNP的上调，该结果提示术前给予阿托伐他汀负荷可改善该类患者术后的内皮功能，其原因可能与他汀改善血管内皮功能相关。

他汀类药物的非降脂依赖性作用机制包括了抑制血管平滑肌细胞增殖，稳定斑块的生理化学特性，抑制血小板血栓形成以及抗炎症反应等多种效应，而在这其中他汀改善内皮功能也起着重要的作用。

大多数学者认为瓣膜置换术后血管内皮损伤与术中全身炎症反应密切相关。而如在术前针对炎症反应采取相应的治疗方法，那么就有可能减少或减轻瓣膜置换术后并发症的发生。目前在临床工作中应用药物是减轻炎症反应的重要方法。多种药物均可通过抑制固有免疫系统激活，从而抑制核转录因子-κB（nuclear factor-kappa B，NFκ-B）的活化，进而下调白介素（IL）-1、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）-α等炎性因子释放，降低血管炎症反应水平，最终保护内皮。而特异性的抑制细胞间黏附分子以及血管黏附因子的释放也可以减少血管内皮内白细胞聚滞和自由基的释放，降低术后血管通透性［6-7］。所以术前应用药物适时干预炎症反应，对于保护内皮功能尤为重要。

内皮功能受损导致的血管扩张和收缩、生长抑制和促进、抗血栓和促栓塞、抗炎症和促炎症及抗氧化和促氧化之间平衡失调最终导致了内皮功能的紊乱。内皮功能紊乱的最主要的机制是内皮-氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的稳定性下降。而术前阿托伐他汀负荷可改善内皮细胞功能的原因在于他汀可以改善内皮微环境和抑制氧化应激。

他汀修复一氧化氮的合成、改善内皮功能主要通过以下几个方面：①直接影响NO的生物合成，Laufs［8］发现他汀可将eNOS mRNA的半衰期由13 h延长至38 h，进一步研究表明他汀类药物的这种作用主要是通过抑制甲羟戊酸（Mevalonic acid，MVA）、焦磷酸二牛龙牛儿基酯（gerany-geranyl pyrophosphate，GGPP）的生物合成进而抑制NO的抑制因子Rho来实现的；②他汀抑制了以胆固醇结晶为代表的一系列病理性微结构域的形成。而这些病理性微结构域相关于胆固醇结晶的形成和内皮细胞的凋亡。相对应的是，抑制该结构的形成可以稳定血管内皮；③他汀通过抑制氧化应激来改善内皮功能［9］。过度的炎症反应可以导致内皮功能的紊乱，而张新超等［10］的研究中发现氧化型低密度脂蛋白呈剂量和时间依赖性诱导人脐静脉内皮细胞细胞间黏附分子（intercellular adherent molecular-1，ICAM-1）蛋白及mRNA的表达，而他汀对其诱导作用有剂量及时间依赖性抑制，且该抑制作用独立于调脂作用之外。众所周知，C反应蛋白（C-reactive protei，CRP）是一种炎症标志物，在胆固醇和复发事件（cholesterol and recurrent events，CARE）实验中，人们发现经他汀治疗后CRP水平可下降37%，而这一作用与其调脂作用无相关性。相对于其他他汀而言，阿托伐他汀的活性O-羟基代谢物可以在药理学水平上增加对低密度脂蛋白氧化修饰的抵抗，产生其他他汀类药物没有的内皮保护功能［11］。阿托伐他汀通过改善内皮功能，进而改善造影剂和腔内器械使用对心肌的影响，保护心功能。多项相关研究均显示［12-14］，阿托伐他汀可以改善冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的预后，但是对于术中内皮的保护作用研究尚不足，本实验结果提示阿托伐他汀可以改善体外循环下二尖瓣置换术后患者的血管内皮功能，进而保护心功能，下一步可开展大样本研究，以明确阿托伐他汀对于该种情况下内皮的保护作用。

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Atorvastatin inhibits the up-regulation of big ET-1 and NT-proBNP expression after mitral valve replacement

Zuo Dong-ming，Zhong Jun，Yang Tian-ming
Department of Anesthesiology，303rdHospital of PLA，Guangxi Nanning 530021，China

Zhong Jun，Email：zhjun＠sina.com

ObjectiveTo investigate the influence of orally administrated atorvastatin and the levels of big endothelium-1（big ET-1）and N-terminal pro-brain natriuretic peptide（NT-proBNP）after mitral valve replacement with cardiopulmonary bypass（CPB）.Methods50 patients planned to receive mitral valve replacement under CBP were enrolled in the present study.Patients were divided into atorvastatin group and control group randomly，25 patients in each group.80 mg atorvastatin was administrated in the atorvastatin group，and placebo was administrated in the control group 12 h before the operation.The levels of big ET-1 and NT-proBNP were measured 1 d before the surgery，1st d，3rd d and 7th d after the surgery.ResultsThe levels of big ET-1 and NT-proBNP were not different between two groups before operation（P＞0.05），but much lower in the atorvastatin group than in the control group after surgery（P＜0.05）.ConclusionBy administring load-dose volume atorvastatin pre-operation，the up-regulation of big ET-1 and NT-proBNP could be inhibited.

Statin；Cardiopulmonary bypass；Big ET-1；NT-proBNP

R654.1

A

1672-1403（2013）01-0022-04

2011-12-15）

2012-03-29）

530021南宁，解放军303医院麻醉科

钟 军，Email：zhjun＠sina.com