经皮冠状动脉介入治疗中冠状动脉无复流现象的研究进展

孙海慧，崔连群

(1山东大学附属山东省立医院，济南250021;2泰安市中心医院)

近年来，冠心病急性冠脉综合征的发病率逐年提高，而且患者的发病年龄日趋年轻化。因此，及早开通狭窄及闭塞相关的冠脉血管，保证持续、有效的心肌水平再灌注治疗，能明显缩小心肌缺血面积，挽救心功能，降低患者的病死率，减少其心律失常、急性心衰、心源性死亡等并发症发生，改善其预后。目前，经皮冠脉介入治疗(PCI)已经成为心肌血运重建的最重要方法，越来越多的医院有能力开展PCI。然而，我们在行PCI时发现，恢复心外膜下的冠脉血流，并不一定能完全实现缺血心肌的再灌注，仍有13%～15%的患者因心肌微循环灌注不良而出现慢血流、无复流(NRF)现象;其不仅增加了手术风险，而且可致患者术后随访期间主要心脏不良事件(MACE)发生率明显增加，严重影响其近、远期预后。因此，NRF现象发病机制研究已成为目前心血管内科研究的热点。本文结合文献对PCI中冠脉的NRF现象的研究进展综述如下。

1 NRF的定义和分类

NRF是指在冠脉无明显持续性机械性病变(如残留狭窄、夹层、痉挛、血栓形成及急性闭塞)的情况下，前向血流显著减慢(TIMI血流≤2级)或完全无血流(TIMI血流≤1级)的现象。1974年Kloner开展的动物实验研究显示，解除大的传输性冠脉阻塞后心肌仍很少或无血流灌注，当时他描述其现象为NRF现象。NRF现象常见于心肌，也可见于脑、肾、骨骼肌等处。NRF造成的组织损伤实际上是缺血在时间上的延续和程度上的叠加。Eeckhout等［1］根据发生机制不同将NRF分为3种类型:一是实验性NRF:指实验条件下和(或)机械性血管再通时产生的NRF;二是心肌梗死再灌注NRF:是指急性心肌梗死(AMI)发生时，给予药物治疗和(或)行冠脉血管再通时发生的NRF;三是冠脉造影NRF:是指行PCI时所显示的NRF。Galiuto［2］根据形态学及功能学特点将NRF分为两类，一类是解剖型NRF:是指因冠脉微循环血流的解剖结构受到破坏而导致的心肌细胞不可逆损伤;另一类是功能型NRF:是指解剖结构完整的微循环血管在发生痉挛或栓塞的基础上出现的可逆性损伤。

2 NRF现象的发生机制

2．1 微循环血管栓塞 AMI患者行再灌注治疗时，随着血管的再通，管腔内斑块可发生破裂，随血流到达远端微循环，同时激活血小板使其黏附、聚集等，从而导致远端冠脉血管栓塞，发生NRF。同时血管内皮的连续性、完整性受到破坏，释放血管活性物质使血管张力增加等原因，可加重微循环阻塞和NRF现象。有研究发现［3］，在冠脉介入过程中，应用远端血栓保护装置可抽吸出肉眼可见的血栓性物质，经镜下及组织学检查证实为血栓或粥样斑块物质，从而证实了在斑块破裂基础上所致血栓栓塞是NRF现象的主要发病机理之一。

2．2 微循环血管痉挛 当微循环血管发生痉挛时可发生功能性NRF，其机制为:①当冠脉血管缺血再灌注时，应用球囊扩张(和)或支架置入增强了对血管壁的牵拉，对血管内皮造成一定程度的损伤，可引起交感神经兴奋、NO等内皮依赖性舒张因子生成减少，增强缩血管效应;同时细胞挛缩也可加剧微血管狭窄［4］。②ATP敏感钾通道受抑制。③球囊或支架扩张时，斑块、血栓碎裂，释放血栓素A2和5-羟色胺等缩血管因子。④活化的中性粒细胞、血小板释放缩血管物质导致微血管痉挛［5，6］。

2．3 白细胞和血小板作用 冠脉血管再灌注时血管内皮受损，大量中性粒细胞活化并堆积在血管内，同时血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体被激活，使白细胞和血小板在血管内黏附、聚集，形成微血栓阻塞毛细血管，干扰血流。中性粒细胞总数、血小板活性与NRF、左室负性重构和MACE发生率呈正相关，是严重微血管损伤的独立预测因素［7，8］。

2．4 组织因子(TF)和组织因子途径抑制物 TF即Ⅲ因子，其广泛地存在于粥样斑块的细胞和非细胞成分中，动脉粥样硬化可引起动脉损伤;当富含脂质的粥样斑块自发破裂后，可致其核心的活性TF暴露于循环血中，从而启动外源性凝血因子机制，形成凝血酶和纤维蛋白，最终导致微血栓形成。TF启动凝血途径，一方面促进内皮细胞和白细胞分泌促炎症细胞因子IL-6、IL-8，促进白细胞及血小板活化因子合成和释放;另一方面破坏TF，激活并结合其他凝血因子，产生更多血栓，进一步加重炎症反应，形成恶性循环，促进NRF发展［9］。TF途径抑制物是TF惟一的特异性抑制剂，具有抗凝、抗炎作用。2．5 氧自由基介导的微循环血管损伤 AMI梗死相关组织缺血再灌注时激活中性粒细胞，产生大量氧自由基，作用于毛细血管内皮增加心肌细胞膜的通透性，引起水肿;同时激活炎性细胞浸润，引起毛细血管壁和心肌细胞水肿，进一步加重血管内皮损伤，当管径＜5μm时红细胞难以通过;此外，水肿的心肌细胞也可能压迫毛细血管床，导致血流中断，最终造成毛细血管机械性阻塞［10］。

2．6 炎症细胞因子 缺血缺氧时，炎症反应的上游物质核因子κB(NF-κB)激活，使一系列炎症因子生成增加，加重炎症反应，损伤微循环，导致 NRF。TNF-α能诱导血管炎症反应，引起内皮功能障碍，减少冠脉血流储备，从而介导微循环损伤发生NRF。此外，高水平的N末端钠尿肽前体是直接PCI后NRF的独立预测因素，急性高血糖也可导致NRF。而天然抗氧化剂如维生素C、维生素E等可减少NRF 发生［9］。

3 发生NRF现象的高危因素

3．1 临床因素 AMI、梗死后心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克、冠脉迂曲血流缓慢综合征、冠脉搭桥手术后等。

3．2 血管影像特征 下列血管影像易发生无复流，即接近闭塞、溃疡、血栓、钙化、大隐静脉桥病变。

3．3 手术时机及手术方法对NRF的影响 Yip等研究发现，PCI术后240 min内血运重建者，其NRF发生率明显低于240 min后血运重建者(P＜0．01)。提示尽早地施行血运重建治疗有助于防治介人术后的NRF发生。AMI后行直接PTC者的NRF发生率为12% ～14%，先行直接PTC、再行支架治疗者为2．3% ～15．1%;无AMI组行直接PTC 者为0．7% ～1．3%，旋磨治疗组行 PCI者为1．2% ～9．l%，定向旋切治疗组行PCI者为0～13．4%，静脉桥旋切治疗组行PCI者为7．2% ～18．0%。

4 NRF的临床表现

NRF的临床表现取决于受累心肌的范围、基础心脏功能，以及是否同时存在其他冠脉病变。NRF通常表现为胸痛(74%)和心电图缺血性ST段抬高(60%)，约26%的患者无症状，34%的患者心电图无明显改变。此外，NRF还可导致心脏传导系统阻滞、低血压状态、心律失常、心肌梗死、心源性休克甚至猝死。心肌NRF可致心肌受损，使梗死的心肌延展和扩展、左室重构，影响心肌恢复。

5 NRF的诊断和评价方法

5．1 冠脉造影 冠脉造影是检测NRF的重要手段，其可直接观察冠脉内血流情况及冠脉血管有无形成夹层、血栓、栓塞、痉挛等情况。但冠脉造影判断NRF存在一定局限性:①即使冠心病患者的心外膜、冠脉大血管血流为TIMI血流3级，其超声及核素检查仍提示16% ～33%的患者存在NRF。②冠脉血管再灌注后发生的NRF可以是逐渐形成的动态过程，而冠脉造影在连续观察其动态变化方面受限。

5．2 心肌声学造影(MCE)MCE是临床评价介入治疗后梗死相关动脉(IRA)心肌灌注情况或NRF的重要方法，可在床旁进行操作，实时观察患者的心肌灌注恢复情况;其费用相对较低，可重复对照观察，有临床实用性。

5．3 心电图ST段改变 心电图中上抬的ST段迅速回落是心肌有效灌注的重要标志。再灌注后冠脉血流TIMI 3级、经MCE证实心肌灌注良好的AMI患者，其ST段迅速降低;而心肌NRF患者的ST段则持续不降，甚至在原基础上继续抬高。故心电图ST段回落百分比也是评价NRF的指标之一。

5．4 血管内超声 血管内超声是将超声探头直接置于血管腔内探测，其顶端的传感器可显示冠脉的断层影像，准确地测量血管腔直径，观察管腔结构，评估斑块的体积和形态，从而评价NRF。

5．5 放射性核素心肌显像 放射性核素心肌显像是一种评价NRF的无创性检查方法，分为心肌灌注显像、心肌代谢显像两种。

5．6 冠脉内多普勒血流导丝 IRA的血流速度和多普勒频谱形态变化可间接反映微血管灌注状态，判断心肌NRF。但其受心率、心脏前后负荷的影响而有一定的局限性。

5．7 其他 腺苷负荷结合心脏彩超实验、染料视频密度曲线和同位素标记微颗粒聚合人体白蛋白等方法，对NRF的诊断也有较大帮助。

6 NRF的预防和治疗

目前，因NRF的发病机制尚未完全证实，故临床上对NRF的防治有一定困难，大致分为药物治疗和机械性治疗两种。

6．1 药物治疗

6．1．1 腺苷 腺苷能减小梗死面积，扩张血管，保持血管内皮的完整性，起到与缺血预适应相似的心肌保护作用。刘思泰等［11］研究显示，腺苷通过升高NO、降低内皮素，对心肌梗死再灌注的NRF现象具有明显的保护作用。

6．1．2 维拉帕米 维拉帕米属于钙通道阻滞剂，其可降低微血管阻力，减轻细胞内钙超载，改善心肌细胞的代谢，减轻再灌注引起的损伤。研究表明，AMI患者行PCI后立即给予维拉帕米，可减小MCE证实的NRF区域和校正的TIMI帧数，改善患者的临床预后。德国 Wermer等［12］报道212例 AMI行介入治疗过程中发生NRF患者，对其冠脉内缓慢注射维拉帕米后，65%的患者冠脉血流达到TIMI 3级，有效逆转了NRF现象。

6．1．3 硝酸甘油 Amit等［13］报道，冠脉内注入硝酸甘油对NRF本身的疗效非常有限，但硝酸甘油可能逆转同时并存的冠脉痉挛，使用该药不增加不良反应，而且能显著降低患者6个月内的病死率，以及心肌梗死和心脏血运重建术的发生率。

6．1．4 尼可地尔 尼可地尔是一种ATP敏感性钾离子通道开放剂，同时具有类硝酸酯特性，其通过以上机理扩张冠脉，改善心肌供血;还可抑制血小板聚集，有防止血栓形成、预防 NRF作用。Kawai等［14］研究发现，在PCI前静脉应用6 mg尼可地尔，可较好地预防冠脉血管NRF，改善心肌再灌注，降低靶血管血运重建率。SMART研究也发现，AMI患者行PCI的同时，冠脉血管内注射尼可地尔组的NRF现象发生率明显低于不用尼可地尔组［15］。

6．1．5 血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂可通过抑制血小板表面Ⅱb/Ⅲa受体而抑制血小板聚集，抑制缩血管活性物质和炎症介质释放，减少PCI过程中微血栓脱落和微栓塞发生。Montalescot等［16］荟萃性分析了6项研究，发现PCI前静脉注射替罗非班和阿昔单抗可较好地预防冠脉NRF，早期使用血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂的患者病死率下降28%。

6．1．6 内皮素(ET)受体拮抗剂 ET是一种血管内皮产生的具有缩血管活性的肽类物质，ET-1是其中具有生理活性的物质。Niccoli等［17］研究发现，血浆ET-1水平能预测直接PCI后行血管造影中NRF的发生率。Zhao等［18］研究发现，长期接受血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗的患者，其行PCI中的NRF发生率明显低于未接受ACEI药物者。预防NRF可能与ACEI药物改善内皮细胞功能的作用有关。在高危冠心病患者中，长期给予ACEI药物可改善其冠脉血流及远期预后。

6．2 机械性措施

6．2．1血栓抽吸导管装置 该 装置通过负压吸引将血管远端的栓子吸出，从而减少了远端血管栓塞发生的概率。血栓抽吸导管是目前临床应用最普遍的血栓清除装置，其在急诊PCI中的应用越来越广泛，并得到认可;其可明显降低NRF或慢复流发生，改善靶血管血流状况及患者的预后。TAPAS研究证实，急性ST段抬高型心肌梗死患者行急诊PCI球囊扩张或置入支架前应用血管抽吸，可明显改善心肌再灌注，降低NRF发生率，降低9～12个月的心源性死亡发生率。

6．2．2 远端保护装置 远端保护装置是采用滤网装置防止栓子进入远端冠脉微循环，造成微血管栓塞。Sutsch等［19］报道39例高危患者，包括急性、亚急性、慢性完全阻塞或次全阻塞病变，严重狭窄或不稳定型心绞痛，其在Percusurge保护下行介入治疗，均获得TIMI3级血流，无发生与Percusurge有关的并发症。

6．2．3 直接支架置入 在行冠脉支架置入术前给予球囊预先扩张冠脉病变处时，可使病变处斑块破裂、脱落，并随血流引起远端血管栓塞。Antoniucci等［20］研究发现，应用球囊预扩张冠脉狭窄病变处，其远端血管发生NRF的概率明显高于直接行支架置入者。Silva-Orrego等［21］也发现，在冠脉狭窄病变处直接行支架置入，其术后NRF的发生率明显低于支架置入术前常规行球囊预扩张者。以上两个研究均提示，直接冠脉内支架置入术能较好地防治NRF。直接行冠脉内支架置入术可明显降低斑块碎裂、脱落的概率，且对血栓、斑块起到支撑和限制作用，因而降低了NRF的发生。

7 NRF的预后转归

NRF患者的预后取决于心肌受累的面积、程度、基础心功能，以及其是否合并其他冠脉血管病变。NRF的存在既是心肌损伤、梗死延展的标志，也是心室重塑、心功能恢复障碍的预测指标。NRF与再灌注比较，心脏破裂、心力衰竭、恶性心律失常和心脏停搏发生率增加。随着心血管介入治疗的进展，人们逐渐认识了NRF的重要性和风险性。因此，NRF现象是心血管介入医生面临的一个重要挑战。

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