长春瑞滨联合替吉奥治疗蒽环类和紫杉类耐药复发转移性乳腺癌的临床观察

文玲波 杨兰平

乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，一线治疗以含蒽环类和紫杉类药物的化疗方案为主，但经上述药物治疗后出现的复发、转移，目前尚无公认的标准解救方案。因此，如何治疗该类药物耐药的晚期乳腺癌已成为临床的一大难题。我们尝试应用长春瑞滨联合替吉奥治疗经多周期蒽环类和紫杉类化疗失败后出现的复发、转移性晚期乳腺癌患者32例，取得了满意的效果。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2010年8月～2012年8月住院乳腺癌患者32例，年龄32～65岁，中位年龄47岁，其中浸润性导管癌24例、浸润性小叶癌5例、单纯癌2例、黏液腺癌1例。32例均有可测量复发转移病灶，其中淋巴结转移10例，胸壁复发6例，肺转移15例，肝转移13例，合并骨转移12例，单纯骨转移不入组;单个部位转移10例，多个部位转移22例。按TNM分期均为Ⅳ期。所有患者均为蒽环类和紫杉类药物化疗失败出现复发转移，接受本治疗前PS≤2分，预计生存期均＞3个月;治疗前肝肾功能、血常规及心电图正常，无化疗禁忌证。

1.2 治疗方法

长春瑞滨(酒石酸长春瑞滨注射液，商品名:盖诺，江苏豪森药业股份有限公司，10 mg/支)25 mg/m2，第1、8天静脉滴注，静脉滴注20 min，同时口服替吉奥胶囊(山东新时代药业有限公司)每天80 mg/m2，分2次，餐后30 min口服，连服1～14天，每21～28天为1个周期。治疗至少2个周期后评价疗效，有效者4周后再次确定疗效，如肿瘤达到CR，则巩固治疗2个周期;达到PR或SD，则继续用药，直至病情进展，每周期记录不良事件。全组患者化疗前均行外周中心静脉置管术。化疗前和化疗期间均应用5-羟色胺3(5-HT3)拮抗剂预防胃肠道反应。骨转移患者同时应用双磷酸盐治疗。全部病例未使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等预防性升白细胞治疗，但出现Ⅱ度以上白细胞下降时应用G-CSF等治疗。

1.3 疗效评价及不良反应判断标准

依据RECIST标准对客观缓解率进行评价，即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。CR和PR在首次评价4周后进行确认。CR+PR为客观有效率(Objectiveresponse rate，ORR)，CR+PR+SD为疾病控制率(disease control rate，DCR)。不良反应按WHO抗癌药急性与亚急性不良反应与分级标准评价，分为0～Ⅳ。无进展生存期(progression-free survival，PFS)指从化疗开始至疾病出现进展或死亡的时间。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 疗效

全部患者接受2个周期以上化疗，全组32例患者共接受132个周期化疗，中位化疗4个周期(2～6个周期)。所有患者均可评价客观疗效，其中CR 3例，PR 14例，SD 9例，PD 6例;ORR为53.1%，DCR为81.3%。随访截止到2012年10月，随访率100%。中位 PFS 8 个月(95%CI:5.32 ～10.68个月)，见图1。

图1 复发转移性乳腺癌化疗后的生存情况

2.2 不良反应

不良反应主要表现为骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能异常、脱发及手足综合征，见表1。全组无静脉炎，无肾功能及心脏损伤发生，亦无化疗相关性死亡。

表1 长春瑞滨联合替吉奥治疗晚期乳腺癌的不良反应(例)

3 讨论

乳腺癌术后辅助化疗首选蒽环类和紫杉类药物，但对两者均耐药的复发转移性乳腺癌治疗仍较困难。一般来说，在解救方案中应采用与蒽环类及紫杉类无交叉耐药且有效的方案，目前尚无标准的治疗方案，临床上推荐的治疗药物有吉西他滨、长春瑞滨、铂类、卡培他滨等，且联合治疗可能优于单药［1，2］。长春瑞滨又称去甲长春花碱，是1种半合成的新一代长春碱类抗肿瘤新药，通过阻断微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞停止于有丝分裂中期，是抗有丝分裂的细胞周期特异性药物，该药对乳腺癌的疗效较好。在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中，长春瑞滨单药及联合用药总有效率在乳腺癌是46% ～78%［3］。Seidman 等［4］研究长春瑞滨治疗复发转移性乳腺癌的有效率为30%～78%。韩颖等［5］研究长春瑞滨单药周疗方案治疗既往应用过蒽环类和紫杉类药物的晚期乳腺癌，有效率为26%，临床获益率为32%。替吉奥是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，含有替加氟(FT)和2种生化修饰剂--吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西(OXO)。FT在体内逐渐转化成氟尿嘧啶(5-Fu)，在肝脏经细胞色素P450系统作用生成5-Fu，CDHP选择性可逆抑制存在于肝脏的5-Fu分解代谢酶-二氢嘧啶脱氢酶，从而提高来自FT的5-Fu浓度。伴随着体内5-Fu浓度的升高，肿瘤组织内5-Fu磷酸化产物-5-氟核苷酸可维持较高浓度，从而增加抗肿瘤疗效。5-氟核苷酸是造成胃肠道不良反应的主要原因，OXO口服后分布于胃肠道，能够选择性抑制乳清酸核糖转移酶，从而选择性抑制5-Fu转化成5-氟核苷酸，在不影响5-Fu抗肿瘤活性的同时减轻胃肠道副反应。日本进行的一项Ⅱ期非盲法试验评价了替吉奥钾对转移性乳腺癌的疗效和安全性。该试验共包括108例患者，她们接受以标准剂量方案给药的替吉奥钾治疗至最多6个疗程。结果分别有10例和35例个体获得完全和部分缓解，总有效率达41.7%;中位存活时间为 872 天［6］。Ito 等［7］一项最新的临床研究提示替吉奥单药治疗一线失败的晚期乳腺癌的有效率为6% ～42%。因此，长春瑞滨联合替吉奥治疗晚期乳腺癌可能取得更好的疗效，而这方面的研究国内外均少见。

本研究显示长春瑞滨联合替吉奥对蒽环类及紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌患者仍然有效，全组32例患者，有效17例(53.1%);疾病控制 26 例(81.3%)。大部分患者临床症状明显缓解，生活质量提高。该方案耐受性良好，其主要不良反应是骨髓抑制，以白细胞下降为主，Ⅱ～Ⅲ度发生率为46.9%(15/32)，经粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后均能恢复;Ⅰ～Ⅱ度贫血发生率28.1%(9/32);Ⅰ度血小板下降发生率12.5%(4/32);全组未出现Ⅳ度骨髓抑制。全组大多数患者有不同程度的胃肠道反应，Ⅰ～Ⅱ度恶心、呕吐较多见，腹泻较轻。其他少见的不良反应包括口腔黏膜炎、轻度肝功能异常、脱发及手足综合征等。

由于本研究病例数较少，观察时间不长，未能取得总生存期资料，但长春瑞滨联合替吉奥对蒽环类及紫杉类耐药的复发转移性乳腺癌患者有效率较高，且不良反应可耐受，值得临床进一步探索及推广。

［1］徐兵河.蒽环类耐药性乳腺癌的治疗策略〔J〕.中华肿瘤杂志，2007，29(4):241.

［2］骆梅青，李锡清.吉西他滨联合顺铂治疗耐药晚期乳腺癌疗效观察〔J〕.实用癌症杂志，2009，24(6):600.

［3］孙 燕，周际昌主编.临床肿瘤内科手册〔J〕.第4版.北京:人民卫生出版社，2006:564.

［4］Seidman AD.Monotherapy options in the management of metastatic breast cancer〔J〕.Semin Oncol，2003，30(2 Suppl 3):6.

［5］韩 颖，李 青，徐兵河，等.长春瑞滨单药周疗方案治疗既往应用过蒽环类和紫杉类药物的晚期乳腺癌临床观察〔J〕.癌症进展，2012，10(3):275.

［6］Saeki T，Takashima S，Sano M，et al.A phase Ⅱ study of S-1 inpatients with metastatic breast cancer-A Japanese trial by the S-l Cooperative Study Group，Breast Cancer Working Group〔J〕.Breast Cancer，2004，11(2):194.

［7］Ito Y，Osaki Y，Tokudome N，et al.Efficacy of S-1 in heavily pretreated patients with metastatic breast cancer:cross-resistance to capecitabine〔J〕.Breast Cancer，2009，16(2):126.