神经上皮钙黏素蛋白转换对膀胱癌患者术后生存状况的预测价值

黄灿洲 易善红

近年来，流行病学调查显示，人群中膀胱癌的发生率呈不断上升趋势。据相关的生存率调查显示，膀胱癌患者术后的生存率较低，且复发率较高。膀胱癌是指膀胱内细胞过度生长形成的肿瘤，以发生在膀胱黏膜上皮细胞的肿瘤多见，又称为尿路上皮细胞癌［1］。在尿路上皮细胞癌中表达最多的是一类钙黏素蛋白类蛋白质分子，钙黏素蛋白又分为神经钙黏素蛋白和上皮钙黏素蛋白。钙黏素蛋白主要表达于细胞表面，在细胞表面的主要生理功能是协同连环蛋白介导细胞间的黏附功能［2］。当膀胱黏膜上皮细胞过度增生形成肿瘤且进一步恶化时，细胞表面表达的神经钙黏素蛋白明显上升，而上皮钙黏素蛋白明显下降，且神经上皮钙黏素蛋白的转移也发生了明显的改变。本文探究了膀胱癌患者中神经、上皮钙黏素蛋白的表达及转换情况，并分析了其转换对术后生存状况的预测情况，现将结果报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取2009年12月～2012年12月我院收治的膀胱癌患者50例，将其作为临床研究对象。50例中男性患者42例，女18例，年龄在47～85岁，平均年龄为(63.5±5.6)岁。所有患者经病理及免疫诊断确诊为膀胱癌，其中高、中分化患者30例，低分化患者20例;浅表性膀胱癌患者33例，浸润性膀胱癌患者17例。

1.2 方法

所有患者均行经尿道膀胱肿瘤电切术或膀胱部分切除术。患者术前、术后均采用免疫组织化学SP法检测膀胱肿瘤标本中尿路上皮细胞表面N-钙黏素蛋白、E-钙黏素蛋白的表达及N-E钙黏素蛋白转换情况。免疫组织化学SP法采用的是兔抗人N-钙黏素蛋白单克隆抗体(上海长岛生物公司)和兔抗人E-钙黏素蛋白单克隆抗体(武汉博士得生物公司)。

1.3 观察指标

观察术前、术后患者膀胱尿路上皮细胞表面N-钙黏素蛋白、E-钙黏素蛋白表达及N-E钙黏素蛋白转换情况，并分析其与膀胱癌不同分化程度及临床分期的关系。术后6个月后、1年后、3年后统计N-E钙黏素蛋白转换或N-E钙黏素蛋白未转换的膀胱癌患者的复发率及生存率情况，同时比较N-E钙黏素蛋白转换或未转换患者术后复发的平均间隔时间及肿瘤相关总生存期情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS18.0统计软件对本次研究所取得的数据进行分析，计数资料采用χ2检验，计量资料采取t检验，以均数±标准差()的形式对数据进行表示，以P＜0.05代表有统计学意义。

2 结果

2.1 手术前后患者钙黏素蛋白的表达情况

术后患者N-钙黏素蛋白表达阳性率较术前明显降低(χ2=17.361，P ＜0.05)，E-钙黏素蛋白表达的阴性率较术前明显升高(χ2=19.869，P ＜0.05)，且术后患者N-E钙黏素蛋白转换率较术前明显降低，(χ2=6.112，P ＜0.05)。见表 1。

表1 手术前后患者钙黏素蛋白的表达情况(例，%)

2.2 术后肿瘤临床分期、分化程度与钙黏素蛋白的表达情况

肿瘤低分化组患者N-钙黏素蛋白表达阳性率高，E-钙黏素蛋白表达阴性率高，N-E钙黏素蛋白转换率高;高临床分期患者的E-钙黏素蛋白表达阴性率高，N-E钙黏素蛋白转换率高，P＜0.05，具有统计学意义。见表2。

2.3 N-E钙黏素蛋白转换患者术后6个月、1年、3年后肿瘤的复发率和生存率情况

N-E钙黏素蛋白转换患者术后6个月的生存率明显高于1年后、3年后，术后6个月复发率较术后3年低，与1年后比较无显著差异(P＞0.05)。3年后N-E钙黏素蛋白转换患者肿瘤复发率明显高于未转换组患者，生存率明显低于未转换组患者，P均＜0.05，具有统计学意义。见表3。

表2 膀胱癌临床分期、分化程度与钙黏素蛋白的表达情况(例，%)

表3 N-E钙黏素蛋白转换患者术后6个月、1年、3年后肿瘤的复发率和生存率情况(例，%)

2.4 N-E钙黏素蛋白转换患者术后3年后肿瘤复发的间隔时间及总生存期

N-E钙黏素蛋白转移组患者术后肿瘤复发的平均间隔时间及肿瘤相关生存期明显短于N-E钙黏素蛋白未转移组患者，P均＜0.05，具有统计学意义。见表4。

表4 N-E钙黏素蛋白转换患者术后3年后肿瘤复发的间隔时间及总生存期

3 讨论

膀胱癌上皮细胞上常见表达的是1种称之为钙黏素蛋白的糖蛋白分子，在参与介导细胞间的黏附功能中具有极其重要的作用［3］。对膀胱癌患者尿路上皮细胞的免疫组织化学SP法检测结果发现，膀胱癌恶化时N-钙黏素蛋白及E-钙黏素蛋白的表达情况发生明显的改变，且两者之间表达的阳性情况发生转换［4，5］。免疫组化法显示黏膜上皮细胞表面E-钙黏素蛋白的表达降低且N-钙黏素蛋白的表达升高时，即N-钙黏素蛋白表达的阳性率升高的同时N-钙黏素蛋白的表达的阴性率下降，此时即可诊断为N-E钙黏素蛋白转换［6，7］。临床上认为，N-E钙黏素蛋白转换可作为发生上皮-间质(EMT)转化的重要分子标志，而上皮-间质转化不仅提示肿瘤发生侵袭和转移，还能对肿瘤细胞的凋亡和衰老起到抑制作用，并降低了肿瘤细胞对化疗药物刺激的敏感性，使其对药物治疗具有一定的抵抗力，从而使肿瘤细胞在免疫监视下还能长期存活，逃脱免疫系统的监视［8］。故N-E钙黏素蛋白的转换一定程度上可判断肿瘤恶化情况［9］。目前，临床上常用p53、血管内皮生长因子(VEGF)作为预测膀胱癌术后复发及生存状况的生化指标，但这些指标对膀胱癌术后的预测情况尚存在一定的缺陷，不能作为预测膀胱癌患者术后生存状况的最佳生物学检测指标［10］。国内外的研究显示，临床上许多恶性肿瘤的生存预后与N-钙黏素蛋白和E-钙黏素蛋白等蛋白在细胞表面的表达有关，如前列腺癌、卵巢癌等恶性肿瘤的侵袭转移发展均与钙黏素蛋白相关［11］。钙黏素蛋白的表达情况与肿瘤的恶性程度有关，恶性程度越高的肿瘤患者细胞表面的N-钙黏素蛋白表达更高，而E-钙黏素蛋白的表达则明显降低。E-钙黏素蛋白的过度表达可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移，利于癌症的治疗［12］。N-E钙黏素蛋白的转换与膀胱癌患者术后肿瘤复发及生存预后之间也存在一定的相关性［13］。本研究对膀胱癌患者的膀胱癌标本采取免疫组织化学SP法检测，旨在探讨N-E钙黏素蛋白转换对膀胱癌患者术后生存状况的预测价值。根据表1的结果显示，术后患者N-钙黏素蛋白表达阳性率降低、E-钙黏素蛋白表达阴性率升高、N-E钙黏素蛋白转换率明显降低;N-钙黏素蛋白的表达阳性率与肿瘤低分化呈正相关，E-钙黏素蛋白阴性表达及N-E钙黏素蛋白转换与肿瘤低分化、高临床分期呈正相关。术后1年、3年后N-E钙黏素蛋白转换患者的肿瘤复发率明显高于N-E钙黏素蛋白未转换组患者，生存率明显低于未转换组患者;N-E钙黏素蛋白转换组患者术后肿瘤复发的平均间隔时间及肿瘤相关总生存期均明显短于N-E钙黏素蛋白未转换组患者。综上所述，N-E钙黏素蛋白转换可作为评估肿瘤复发及肿瘤相关生存期的主要独立因素，较单独的N-钙黏素蛋白或E-钙黏素蛋白对膀胱癌术后生存状况的预估情况好［14］。N-E钙黏素蛋白转换与膀胱癌恶性程度及侵袭、浸润呈正相关。

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