吉西他滨联合卡培他滨治疗复发或转移性乳腺癌36例的疗效观察

莫军扬 张敏敏 覃舒婷

乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤，远处转移是主要的死亡原因。对术后转移的晚期乳腺癌患者，采用以化疗为主的综合治疗仍是最佳选择。含蒽环类和紫杉类药物的化疗方案作为一线治疗方案已广泛应用于乳腺癌的治疗，但经上述药物治疗后出现的复发、转移尚无统一的标准替代方案。近年来，针对复发、转移性乳腺癌的治疗仍是以联合化疗为主要手段。2007年6月～2011年5月，我们采用国产吉西他滨联合卡培他滨方案，治疗既往经蒽环类和(或)紫杉类化疗后转移的乳腺癌患者36例，观察其近期疗效及不良反应，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准

病例选择手术后复发、转移、有明确的病理组织学诊断的晚期乳腺癌患者，预计生存期大于3个月，Kamofaky评分在60分以上，血常规、肝肾功能、心电图基本正常，有客观的可评价的病灶。曾采用含蒽环类和(或)紫杉类抗癌药联合化疗。

1.2 病例资料

收集广西医科大学第五附属医院乳腺外科于2007年6月至2011年1月期间收治的经病理检查证实的36例女性转移性乳腺癌病例，采用吉西他滨联合卡培他滨方案进行治疗。36例患者年龄25～65岁，中位年龄46岁。病理分型:浸润性导管癌28例、浸润性小叶癌2例，髓样癌4例，黏液癌2例。转移部位:骨20例，肺11例，肝12例，淋巴结13例，胸壁转移2例，颅脑2例。转移病灶数目:1个病灶17例，2个病灶15例，3个及以上病灶4例。月经情况:绝经前24例，已绝经12例。雌激素受体和(或)孕激素受体阳性16例，阴性20例。C-erbB2阳性19例，阴性17例。36例患者中有14例只用过蒽环类药，22例患者同时使用过蒽环和紫杉类药物(包括新辅助化疗和辅助化疗)。既往药物治疗失败定义为:辅助化疗完成后6～12个月复发;或解救治疗曾经有效，停药后12个月内病情进展;或解救治疗4个周期病情稳定。

1.3 化疗方案

吉西他滨联合卡培他滨方案作为晚期一线方案化疗21例，二线方案化疗15例。吉西他滨1000 mg/m2静脉滴注30 min，第1，8天，卡培他滨2500 mg/m2口服，分2次，每12小时1次，第1～14天，每3周重复1次。所有患者均化疗2个疗程以上。常规检查血常规和肝、肾功能，全部病例不预防性使用集落粒细胞刺激因子(C-CSF)类药物，但出现Ⅱ度以上的血液学毒性时，则使用C-CSF治疗。应用卡培他滨时使用大剂量维生素B6预防手足综合征的发生。在接受治疗前根据白细胞、血小板计数及非血液毒性的临床评估进行剂量调整，患者化疗前均加用5-HT3受体阻断剂预防呕吐。

1.4 疗效及毒性评价标准

客观疗效评价按 WHO实体瘤客观疗效评价标准，疗效评价分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)为CR+PR。不良反应按WHP急性及亚急性毒性标准分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共5个等级。

1.5 统计学处理

采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效

全组36例患者均可评价疗效。全组共完成148个周期(中位数4周期，范围1～8周期)，其中完全缓解3例，部分缓解14例，病情稳定12例，病情进展7例，客观有效率(CR+PR)47.2%。

转移部位、绝经与否、雌/孕激素受体水平、Her-2水平与疗效均无关，见表1。本组一、二线治疗有效率分别为57.1%(12/21)和 33.3%(5/15)，一线疗效好于二线疗效，但差异无统计学意义，见表1。

表1 吉西他滨联合卡培他滨方案治疗复发或转移性乳腺癌影响因素与疗效分析(例)

2.2 不良反应

36例患者共接受148周期的化疗，均可评价不良反应。最常见的不良反应为骨髓抑制，主要表现为白细胞、血红蛋白和血小板的减少等，均呈可逆性。Ⅲ+Ⅳ度粒细胞减少者为10例(28.6%)，经应用集落粒细胞刺激生长因子(C-CSF)或减量后可恢复正常;Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的发生率21.4%(6/28)，无Ⅳ度血小板减少，其中4例患者输注血小板，2例注射血小板刺激因子，患者均无因血小板减少导致出血现象。非血液学毒性有胃肠道反应，表现为恶心呕吐、腹泻、但均能耐受。Ⅲ～Ⅳ度胃肠道反应为11例，发生率为37.9%，化疗前采用昂丹司琼、托烷司琼等止吐治疗，症状发生率可减少。其次出现手足综合征(HFS)，Ⅲ～Ⅳ度反应发生率为22.2%，应用时多使用维生素B6进行预防。本组有1例患者出现Ⅳ度HFS，患者开始未使用维生素B6进行预防，在第3周期时出现Ⅳ度HFS，即停用卡培他滨，待手足脱皮、溃烂痊愈后，再继续使用卡培他滨治疗，同时预防性应用维生素B6，未再发生HFS。肝功能损害Ⅲ+Ⅳ度发生率是23.5%，通过使用护肝药物可恢复。其他不良反应还包括心脏毒性、口腔炎、脱发、便秘等，但均为轻至中度，不影响继续治疗，患者均无化疗相关性死亡。因全组患者均行颈内静脉置管进行化疗，故未出现明显的静脉炎现象(表2)。

表2 吉西他滨联合卡培他滨方案治疗复发或转移性乳腺癌不良反应(例)

3 讨论

晚期乳腺癌由于癌细胞经血液或淋巴循环播散至远处的肝、肺、骨、脑等器官，目前常用的治疗方法是采取以含蒽环类、紫杉类、长春花硷类抗癌药物为主的联合化疗方案，但很多患者在辅助治疗或者一线救援方案中已经用过这几类化疗药物。在这些方案治疗失败后，目前还没有更好的解救治疗方案。对于晚期乳腺癌，理想的解救治疗方案应是不良反应轻、可耐受的化疗方案。近年来已有报道吉西他滨联合卡培他滨方案治疗复发或转移性乳腺癌，两者作用的靶点不同，副作用不重叠，单独应用均有效的药物，两药联合可提高疗效。

吉西他滨是种新型脱氧核苷类似物，可与DNA末端结合并有自我增强机制，可以阻止G1期向S期的进展，通过竞争嵌入DNA双链，引起DNA双链错误识别，从而发挥其独特的细胞毒作用，抑制癌细胞，引起细胞的死亡，在临床中对多种实体瘤具有特异的抗瘤活性。Ⅱ期临床研究证实［1］，吉西他滨治疗乳腺癌有效且耐受性良好，单药有效率15% ～25%［2］，2004年FDA根据Albain等［3］的研究结果批准了吉西他滨可用于转移性乳腺癌的一线治疗用药。吉西他滨在一线治疗方案中单药的有效率为25% ～37%，二线化疗有效率为18% ～28%［4］。而作为二线、三线治疗复发转移性乳腺癌的方案中，缓解率达22.0% ～62.5%［5］。Albain等［3］比较了吉西他滨加紫杉类与单药紫杉类抗癌药的疗效，结果显示吉西他滨联合方案优于单药，其疾病进展时间和总有效率显著提高，可作为当前含蒽环类药物治疗失败后的主要解救化疗方案之一。Chitapanarux等［6］使用含吉西他滨的GP方案治疗29例不能切除的、局部复发的、远处转移的乳腺癌取得52%有效率。

卡培他滨是新一代口服氟脲嘧啶类药物，在胃肠道以原药的方式快速吸收，在肝脏和肿瘤组织经过胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)活化，被代谢为有抗肿瘤活性的5-Fu。TP在肿瘤组织中浓度比较高，肿瘤组织可使更多的卡培他滨转化为5-Fu，故卡培他滨抗肿瘤活性更高;而在正常组织中浓度小，卡培他滨这种独特的“选择性肿瘤内活化”特性使其具有高度的靶向性，不仅增强了疗效，而且也避免了5-Fu对正常组织的损伤，故全身的毒副作用较轻［7］。根据国外文献报道，吉西他滨和卡培他滨是常用而且具有较高有效率的药物之一［2］。国外有研究提示，对于含蒽环类、紫杉类药物治疗失败的乳腺癌患者，应用单药卡培他滨仍可获得20% ～40%的缓解率［8］。

我们自2007年6月开始采用吉西他滨和卡培他滨的联合方案治疗接受过蒽环类和(或)紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌，结果显示在36例患者中总有效率为58.3%，与叶金辉等［9］报道的资料基本一致，尤其对于一线联合使用吉西他滨和卡培他滨方案治疗复发转移乳腺癌，与作为二线方案使用，显示出联合早期使用治疗的优势。本组结果也提示不同转移部位、ER/PR受体表达情况及HER-2受体表达等，在治疗过程中均显示出了较好的效果，转移的部位与疗效的关系无显著性差异，绝经前后有效率差异均无显著性，近期疗效与雌/孕激素受体水平、Her-2水平无关(P＞0.05)。但是本研究中，考虑临床病例较少，也存在患者已经接受了3个以上方案的解救化疗，同时存在多部位转移，这些都可能导致有效率偏低等。

吉西他滨和卡培他滨的联合方案化疗的最常见的不良反应为骨髓抑制，主要表现为白细胞、血红蛋白和血小板的减少等，胃肠道反应和静脉炎。吉西他滨具有明显骨髓抑制作用，应用后多出现贫血、白细胞降低和血小板减少。骨髓抑制常为轻到中度，多为中性粒细胞减少。血小板减少也比较常见。本组病例Ⅲ+Ⅳ度粒细胞减少者仅为28.6%，经C-CSF治疗或化疗药减量后可恢复正常，基本不影响下一周期化疗。Ⅲ～Ⅳ度血小板减少的发生率21.4%，无Ⅳ度血小板减少，患者经输注血小板或注射血小板刺激因子可恢复正常，均未发生明显的出血现象。胃肠道反应中恶心呕吐常见，化疗前经使用昂丹司琼、托烷司琼等止吐治疗，不影响化疗的正常进行。常见肝功能异常，肝功能损害Ⅲ+Ⅳ度发生率是23.5%，但是往往为轻度、一过性的，经护肝治疗后不影响化疗，本组患者无1例需终止化疗。本组病例出现脱发占83.3%(30/36)，考虑有病例短期内在使用该方案作二线方案前已使用过化疗，其所占比例存在干扰现象。卡培他滨治疗中易出现手足综合征(HFS)，在涉及乳腺癌患者使用卡培他滨的研究中，HFS发生率为45% ～68%［10］。本组Ⅲ～Ⅳ度反应发生率为22.2%，应用时多使用大剂量维生素B6进行预防。本组有1例患者出现Ⅳ度HFS，即予停用卡培他滨，同时预防性应用维生素B6，经营养支持治疗、抗感染等治疗后逐渐恢复。后经减量治疗及预防应用维生素B6后未再发生HFS。由于对HFS的发生机制尚不清楚，有研究［11］提示人群中有2% ～4%的人缺乏二氢嘧啶脱氢酶(DPD酶)，缺乏此酶可导致5-Fu蓄积，引发严重的不良反应。目前国内外尚无标准的预防治疗手段。依据本组临床病例使用经验，我们认为预防和早期处理尤为重要，一般给予口服大剂量维生素B6(50～100 mg/次，3次/天)。本组患者均无化疗相关性死亡。因全组患者均行颈内静脉置管化疗，未出现静脉炎现象。

综上所述，吉西他滨和卡培他滨联合方案治疗蒽环类和(或)紫杉类治疗失败的复发转移性乳腺癌近期疗效较好，其毒副作用患者可以耐受，值得进一步扩大病例数进行观察。

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