纳米中药的研究进展*

宋洁瑾

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

纳米载药技术是近年来纳米技术与现代药剂学结合的一门新兴技术，其所具有的一些特殊性质，如提高药物的生物利用度、缓控释性及靶向性、提高药物稳定性、增效减毒作用等，逐渐成为药物研制中的热点和前沿。纳米中药是指应用纳米技术制造的、粒径小于100 nm的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂，当中药被加工制备到纳米级别后，其理化性质及生物学特性发生较大的变化，从而产生新的药效。随着纳米技术及中医药研究的不断发展，应用纳米载药系统开发中药新制剂，对于解决传统中药剂型存在的生物利用度低、剂型落后等问题及中药现代化研究的进一步发展提供了一个新的研究思路和方法。

1 纳米中药与传统中药比较的优势

纳米技术使药物的物理空间发生了变化，药物本身的理化性质、生物学特性也随之发生了较大的变化，赋予传统中药以新的功能。纳米中药有如下特点:

1.1 提高生物利用度，节约中药资源 中药经过纳米化后细胞壁破裂，有效成分更易溶出，且比表面积增大，更容易被介质溶解。王崑仑等［1］通过对药用植物三七总皂苷原粉和超微粉的粉体粒度、电位、显微结构、红外光谱、溶解速度等几项理化性质的研究，发现三七总皂苷超微粉比三七总皂苷原粉完全溶解时间缩短1min。说明三七总皂苷超微粉比三七总皂苷原粉颗粒更小，更易溶于水和被人体吸收。另外药物由于比表面积增大，延长了局部滞留时间，其与给药部位的接触面积也相应增大，药物的吸收量显著增加［2］。高欣等［3］通过检测给药后血浆中白藜芦醇的量，比较纳米级白藜芦醇和白藜芦醇β－环糊精包合物生物利用度的差异。结果表明纳米级白藜芦醇达峰时间短，且生物利用度明显高于白藜芦醇β－环糊精包合物。

1.2 增强原有疗效，产生新疗效态，改变药物的单元尺寸 改变药物的物理状态，将中药加工至纳米尺度以后，有可能使中药产生新的特性和功效。徐辉碧等［4］将雄黄、石决明制成了纳米雄黄与纳米石决明，并研究了不同粒径雄黄对血管内皮细胞ECV－304的存活率和凋亡的影响。结果表明，粒径小于100、150、200和500 nm的雄黄对血管内皮细胞ECV－304的凋亡率分别为 68.15%、49.62%、7.51% 和 5.21%，对纳米石决明血清微量元素药效学研究结果表明，处于纳米状态(≤100 nm)的石决明其性质与微米粒径比较有极显著差异。

1.3 缓控释及靶向作用 采用纳米技术将纳米中药和载体制成纳米药物能有效实现药物的缓释和控释［5］。赵心怡等［6］用雪莲注射液中间体为原料，以复乳法制备雪莲纳米粒，制得纳米粒的平均粒径为134 nm;Zeta电位为 －8.06;包封率为42.83%，载药量为2.17%;12 h体外释放39.57%，得到性质稳定和具有缓释功能的雪莲纳米粒，提高了患者对雪莲用药的顺应性。

中药现代化的核心就是实现中药的有效、安全和可控。因此，药物靶向性长期以来一直是药学研究领域的重要热门课题。现多应用纳米颗粒、胶体溶液、脂质体、毫微乳等技术实现靶向给药。李学明等［7］采用重结晶结合高压均质法制备紫杉醇纳米混悬剂，考查其在大鼠体内的药动学及小鼠体内的组织分布特征，结果与紫杉醇注射液相比，紫杉醇纳米混悬剂在小鼠肝、脾和脑组织中的药物含量显著增加，具有良好的肝、脾靶向性，对减轻药物不良反应，降低心、肾毒副作用具有一定的意义。

2 中药纳米化方法及纳米中药载体技术

纳米粉体的粒径在100 nm以下，而作为给药载体的纳米粒子，其粒径则在1～1000 nm之间［8］。中药原料纳米化多采用“从大到小”的超微粉碎法，如机械粉碎法、微射流法以及微波法等，对于成分作用相对单一的矿物药是比较可行的方法。将中药药效成分提出后，再采用一定的方法从分子状态制成纳米粒子，可以称之为“由小到大”的方法，这是中药纳米化的新途径［9］。目前制备成纳米微粒载体系统的中药大部分为单一有效成分，如抗肝癌或抗肝炎药物斑蝥素、猪苓多糖、蓖麻毒蛋白、黄芪多糖、虫草多糖、葫芦素等，以及抗感染药小檗碱等［10］。

2.1 纳米包合技术 包合技术所采用的载体材料是一种纳米尺度的分子材料，主要选用环糊精(CD)作为载体，现多用于包覆中药挥发油和一些有效成分，以提高保留率和增加中药储存过程的稳定性。程祥龙等［11］利用POPOP分子促使β－CD和γ－CD在水溶液中形成了纳米管结构，并揭示了其形成机制。稳态荧光的实验结果表明，POPOP分子在低浓度时与β－CD形成的1∶2的包合物，在高浓度时可以进一步诱导β－CD和γ－CD形成纳米管结构。中药挥发油应用包合技术制备包合物的研究报道较多，郭义明［12］用环糊精包合技术制备了富集月见草油/β－环糊精包合物和γ－亚麻酸/β－环糊精超分子化合物，实现了油性中药粉末化。另外采用该项技术的还有辛夷、细辛、苍术、肉桂、丁香、大蒜和石菖蒲等［13］。

2.2 聚合物纳米粒载体技术 聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径为1～1000 nm的载药系统。通过对所形成的高分子纳米粒进行表面修饰，可以改变药物的体内分布，增强其控释和靶向特性。郑施施等［14］采用开环聚合法制备生物可降解的PCL－PEG－PCL三嵌段聚合物，然后采用乳液挥发法制备负载姜黄素的PCLPEG－PCL纳米粒子，通过透射电镜观察所制备纳米粒子的形貌特征，测定纳米粒子的包封率和载药量，同时考查其体外药物释放行为。所制得姜黄素纳米粒子具有球形结构，粒径在200 nm左右，载药量为(14.23±0.35)%，3 d体外累积释药量 65%，具有较高的载药量和包封率，同时体外药物释放实验证实，姜黄素纳米粒子具有良好的缓释功能。

2.3 固体脂质纳米粒载体技术 脂质体用于药物载体多年，已经是比较成熟的技术。其载药系统由于脂质体特殊的磷脂双分子层结构，同样具有药物缓释和靶向特性，可以增加药物体内外的稳定性，防止药物快速降解，减毒增效［15］。李翀等［16］采用乙醇注入法制备姜黄素含醇脂质体，经四乙氧基硅烷(TEOS)溶胶凝胶反应于醇质体表面形成二氧化硅层，制得姜黄素硅－醇质体，考查其理化性状及体外释放特性，并进行正常大鼠口服给药的药动学评价。与姜黄素醇质体的易沉淀﹑难释放比较，姜黄素硅－醇质体初步表现为在近人工胃液条件下结构稳定，在近人工肠液条件下稳步释放。姜黄素硅－醇质体口服给药的相对生物利用度分别为姜黄素混悬剂及醇质体的1185.53%和225.56%。醇质体表面经二氧化硅修饰后其稳定性得到显著提高，并可促进其包载的姜黄素经口服吸收，为口服给药，尤其是中药口服纳米制剂研究提供了新思路。

2.4 固体分散技术 固体分散技术是指利用一定的方法将难溶性固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在一种载体介质中的技术。固体分散体不仅具有显著提高药物生物利用度和溶解度的特点，而且通过选择相应的辅料可以达到很好的缓控释效果。蒋艳荣等［17］将纳米二氧化硅和泊洛沙姆188联合应用于丹参酮ⅡA(TSⅡA)固体分散体的制备，考查丹参酮ⅡA固体分散体的溶出度和稳定性。结果表明丹参酮ⅡA二元载体固体分散体能显著改善丹参酮ⅡA的溶出，其稳定性好，具有实际应用价值。运用固体分散技术进行中药纳米化的研究还有黄芩苷、葛根、青蒿素、丹参酮和水飞蓟宾等。

3 纳米中药制剂研究中存在的问题

3.1 纳米中药的储备 纳米药物微粒表面活性高，很容易结合在一起形成团聚体，不利于纳米微粒的收集，解决的办法有用超声波将分散剂中的团聚体打碎，使小颗粒分散于分散剂中，此外，还可以加入反絮凝剂形成双电层和加入表面活性剂包裹微粒，如加入油酸等界面活性剂包裹于磁性粒子表面，通过造成粒子之间的排斥作用来防止磁性纳米微粒的团聚。

3.2 纳米中药的制备问题 目前纳米医药技术的基础理论及纳米药物的制备工艺等还很不完善，在制备过程中存在中药有效成分的稳定性问题，中药纳米化以后，其有效成分和理化性质会发生改变，因此要保证不破坏药物的有效成分;中药纳米化以后，在增强某些中药疗效的同时也可能使其毒性增加，还有诸如纳米中药中的药物含量的测定方法、中药剂型的改变是否影响其药效等，都需要进行更深入的探讨和更系统的研究［18］。

3.3 纳米中药的安全性问题 纳米材料及辅料安全性评价是制备纳米制剂的重要前提。一些常见的表面活性剂大都具有致敏、致溃疡等毒性作用，这已被研究者所熟知，一些常用的纳米材料载体也具有一定的潜在危险。研究发现，不同的载体材料对生物体大都具有不同程度的刺激作用，将这些载体材料通过一些处置方法合理纯化，改变用量或外部修饰等来降低其副作用，甚至可有效转化为治疗作用，从而提高纳米制剂应用的安全性［19］。

同时，单方或者复方中药在经过超微处理后再应用，与宏观材料相比，在理化性质、生物活性和生物动力学过程等方面都呈现出特殊性质，有可能使某效应成倍增强或减弱，也有可能产生新的效应。但这种变化同样可能产生于不良反应方面，从而对人体形成各种潜在危害［20］，这也是中药纳米制剂的较为重要的安全性问题。

4 纳米中药发展趋势

将纳米技术应用于传统中药研究开发是中药现代化的一条有效途径，蕴藏着巨大潜力与发展前景。研究纳米中药，首先不能脱离中医药理论的指导，必须二者结合起来，保证中药多靶点、多成分、多途径发挥作用。其次，纳米中药的制备技术还很不成熟，对纳米中药的制备系统研究，发展新的中药加工制备方法和中药剂型，建立具有自主知识产权的中药新药是传统中药现代化的重要出路。纳米技术为中药制剂中的难题提供了新的思路与解决方案，是一门极具市场潜力的新技术，对提高我国中药产业的国际竞争力具有重要意义。

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4 徐辉碧，杨徉良，谢长生，等.纳米技术在中药研究中的应用［J］.中国药科大学学报，2001，32(3):161

5 许海玉，张铁军，赵平，等.中药缓控释制剂的研究现状及研发思路［J］.药物评价研究，2010，33(1):30

6 赵心怡，沈琦，李明丽，等.复乳法制备雪莲纳米粒的研究［J］.时珍国医国药，2010，21(7):1726

7 李学明，程晓丹，王永禄，等.紫杉醇纳米混悬剂的制备及其在动物体内药动学与组织分布研究［J］.中国药学杂志，2011，46(9):680

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19 史一杰，程刚.纳米制剂生物安全性评价研究进展［J］.沈阳药科大学学报，2010，27(12):987

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