低钠血症的诊治研究进展

潘 信 王桂侠 (吉林大学白求恩第一医院内分泌代谢科，吉林 长春 130021)

血清钠是维持细胞外液晶体渗透压的最重要因素，低钠血症(Hyponatremia，HN)定义为血清钠低于 135 mmol/L〔1〕，此时机体内总钠量可以增多、正常或减低。HN在临床上十分常见，发病率较高，占住院患者15% ～30%〔2〕。国外学者在一项历时2年多对300 000例住院患者的血清进行统计分析，发现血钠＜136 mmol/L者占34%〔3〕。本病临床表现缺乏特异性，轻者常无明显临床症状，严重HN可使病程复杂化，影响疗效并显著增加死亡率〔4～6〕。因此，正确认识HN并给予及时干预在临床上是十分重要的。本文主要就HN的病因学分类、临床表现、诊断及治疗等方面的研究进展作一综述。

1 HN的病因学分类与发病机制

Na+占血浆阳离子总量的92%左右，是决定细胞外液渗透压的主要因素，正常血浆渗透压为280～310 mmol/L。根据血浆渗透压可将HN分为低渗、等渗或高渗性HN以及假性HN，其中依据细胞外液量又将低渗性HN分为低容量型、等容量型和高容量型 HN〔7〕。

1.1 低渗性HN是临床最常见的低钠血症 此时细胞外液渗透压过低，机体内水较钠来说相对过多，即在细胞外液容量降低、正常或者增多的情况下，均可出现低渗性HN。

1.1.1 低容量型HN 该型主要由体液绝对或相对不足所致，即钠的丢失相较水的丢失多，体内钠总量下降，导致低渗性脱水。血压偏低或下降、皮肤弹性差以及化验检查提示血钾、血细胞比容和血尿素氮上升等均支持此诊断。分为肾性失盐和肾外丢失。根据尿钠情况可加以区别，若尿钠浓度＞20 mmol/L为肾性失盐增多所致，如利尿剂的应用、原发性肾上腺皮质功能减退、颅脑疾病伴发的脑性盐耗综合征(cerebral salt wasting syndrome，CSWS)等;若尿钠浓度 ＜20 mmol/L为肾外因素丢失所致，如胃肠道消化液丢失、皮肤水盐丢失、第三间隙丢失如胰腺炎、肠梗阻等。

1.1.2 等容量型HN 此型患者无水肿，血容量改变不明显或轻度升高，机体钠总量正常或接近正常，从而导致血浆渗透压降低以及稀释性HN。造成该类型最常见的病因为各种原因导致的抗利尿激素(ADH)异常分泌增多。等容量型HN常由ADH分泌异常综合征(SIADH)、甲状腺功能减低、糖皮质激素缺乏等引起。其中最常见的为SIADH〔8〕，主要指由多种原因引起的内源性ADH或类ADH物质不适当分泌增多或肾脏对ADH反应敏感性增加，使肾远曲小管、集合管对水的重吸收增多，从而导致水潴留、高尿钠、高尿渗透压以及稀释性HN。常可见于〔9〕:①肿瘤引起的异源性ADH分泌(如小细胞肺癌、血液系统恶性肿瘤等)，其中小细胞肺癌是引起SIADH最常见的原因〔10〕;②中枢神经系统疾病(如脑炎、颅脑外伤等);③肺部疾病(如肺炎、慢性阻塞性肺病等);④某些药物也可引起SIADH(如三环类抗抑郁药、一些抗肿瘤药如环磷酰胺、长春新碱亦可以刺激 ADH分泌〔11〕);⑤其他(如终末期 HIV、长期过劳等)。

1.1.3 高容量型HN 这类患者机体细胞外液不少且同时存在水肿或第三间隙液体积聚，即体钠总量正常或增多，但由于体内水潴留，故血钠水平降低。本型常见于以下情况:(1)心力衰竭，有学者报道了 HN在心衰中的发病率约为5%～30%〔12〕，机制可能与水摄入过多、体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、交感神经系统(SNS)激活、肾远曲小管对钠的排泄减少以及心衰患者循环中ADH分泌增多等因素有关〔13〕;(2)肝硬化，此时肝脏对醛固酮、ADH灭活减少，加之机体有效循环血量不足，又刺激ADH持续分泌，自由水排除障碍，最终导致稀释性HN，有文献报道肝硬化腹水患者并发HN的比例约为30%〔14〕;(3)慢性肾衰竭，患者肾单位逐渐丢失，肾小球滤过率下降，发生水钠潴留;此外，肾病综合征患者也可因过度限盐、急性感染时机体发生应激反应ADH分泌增多，治疗时自行停用或减少糖皮质激素用量，导致急性肾上腺皮质功能不全使钠重吸收障碍等因素而发生高容量型HN。

1.2 等渗性或高渗性HN 前者多由于体内大量等渗液体潴留所致，不造成水的跨细胞膜转移，多见于腹腔镜、膀胱冲洗等操作中〔15〕。后者常可见于血糖控制不佳的糖尿病患者及应用甘露醇者，此时细胞膜对葡萄糖通透性差，而在细胞外非离子性具有渗透活性的溶质驱动下，造成水的跨细胞膜转移，导致HN。有文献指出，当血糖水平超过5.55 mmol/L时，血糖每升高100 mg/dl，血钠水平会降低2 mEq/L〔16〕，严重高血糖亦通过渗透性利尿，导致血浆渗透压增高。此外，麦芽糖、甘油等也可引起高渗性HN。

1.3 假性HN 此类HN患者血浆中不含钠的成分(如脂质等)占比例过多，而血浆中实际钠浓度和血浆渗透压均正常。常见于高脂血症、异常高蛋白血症(如多发性骨髓瘤)等。有报道指出，1 g血脂占血浆容积1.03%，血浆中水含量每下降1% ，血钠则降低 1.5 mmol/L〔17〕。

2 HN的临床表现

HN的临床表现通常缺乏特异性，以精神神经症状为主，这与自由水在脑细胞的出入有关，血钠下降的速度和严重程度影响HN的临床表现。轻度慢性HN常无明显临床症状，可有乏力、纳差、恶心、呕吐等;严重者(血钠＜125 mmol/L)可出现定向力障碍、腱反射减弱或消失、癫痫发作、昏迷，甚至死亡〔18，19〕。有学者统计住院HN患者中，出现谵妄症状者达到8.2%〔20〕。需要指出的是，HN病因较多，且上述临床表现多无特异性，并常为原发疾病所掩盖，容易造成误诊及漏诊，故临床上需注意鉴别。

根据HN的进展对中枢神经系统表现的影响及可能发生并发症的严重程度，还可将HN分为急性和慢性HN。当血钠在48 h内迅速下降至120 mmol/L以下时，机体无法迅速适应这一急剧变化，造成严重急性症状性HN，若不及时治疗，会导致脑水肿、颅内压升高、不可逆性神经系统损害，甚至死亡。而当血清钠在48 h或以上缓慢下降时，即为慢性HN，此时脑可通过自身调节机制改善脑水肿，适应血钠缓慢下降，常无明显临床症状，却使发生渗透性脱髓鞘病变的危险增加〔21〕。

3 HN的危害

临床上对HN若不给予及时干预或治疗过度，会造成严重后果。Wald等〔22〕指出，若患者存在HN(包括入院时即存在、住院期间加重、住院后获得及住院期间HN未被纠正的)，其存活率会降低且住院时间延长。Bennani等〔23〕指出严重HN(血钠＜125 mmol/L)是病死率的一项独立预测因子。发生严重急性HN时，脑部调节机制不能快速适应这一内环境变化，可发生各种严重症状，病死率高。慢性症状性HN亦会导致多种不良后果，如增加病死率和延长住院日〔24，25〕。而HN治疗不当或过度治疗时，也会造成神经系统异常相关死亡率增加。

4 HN的诊断与鉴别诊断

造成HN的病因繁多，诊断时除要参照化验检查指标外，还要考虑患者的完整病史及HN发生的病理生理机制，进行综合判断，以提高诊断率。临床上对于HN患者应计算其血浆渗透压，以区别低渗性、等渗性、高渗性HN。后两者结合患者病史及用药史多可鉴别。前者应进一步判断其血容量及尿钠情况，综合患者详细病史，明确是低容量型、等容量型或高容量型HN。等容量型HN患者机体钠总量正常或接近正常，临床上缺乏血容量增高(如腹水、外周水肿等)，或血容量不足(如皮肤弹性下降、体位性低血压等)的表现。

SIADH是一排除性诊断，诊断标准如下:①血浆渗透压＜275mOsm/H2O;②低血浆渗透压时尿渗透压 ＞100 mOsm/H2O;③无血容量不足或血容量过多表现;④钠摄入量正常时尿钠＞40 mmol/L;⑤甲状腺和肾上腺功能正常;⑥近1 w内未应用利尿剂;⑦血尿酸 ＜4 mg/dl;⑧血 BUN＜10 mg/dl;⑨钠排泄分数＞1%，尿素排泄分数＞55%;⑩0.9%生理盐水输注后低钠状态仍无法纠正;(11)限水后低钠状态有所改善。其中前6条为主要诊断指标，余为次要诊断指标〔26，27〕。对于急、慢性中枢神经系统损伤的患者，尤为急性脑外伤患者，诊断时要注意与CSWS鉴别。肾盐丢失所致的HN以及血容量不足是CSWS区别于SIADH的最主要特征〔28〕。

5 HN治疗

临床上HN的治疗应综合考虑多种因素，制定适当的治疗方案。这些因素包括患者基础疾病、临床症状以及分型。HN的最大纠正速率应控制在 24 h＜10～12 mmol/L，48 h≤18 mmol/L，72 h≤20 mmol/L;Sterns等〔29〕还建议血钠 24 h 内纠正6～8 mmol/L，48 h内纠正 12～14 mmol/L，72 h内纠正14～16 mmol/L，针对营养不良、进展性肝病、糖尿病等患者，因其发生渗透性脱髓鞘的风险高，纠正速度应更慢一些。对伴有严重症状(如意识不清、抽搐、昏迷)的HN患者，可予3%高渗盐溶液输注缓解脑水肿，避免脑干脑疝。若低钠状态改善不明显可重复给予3%氯化钠溶液100 ml，尽管目前没有证据支持，但在实际应用中可能会使血钠水平上升2～4 mmol/L并能改善脑水肿〔30〕。

低容量型HN的治疗需纠正容量缺失，通常给予0.9%等渗盐液，直至血容量不足得以纠正〔7〕。有明显神经系统症状的患者，最初可给予高渗盐溶液，但须注意血钠上升不能超过每日纠正的最大速率。若此型HN因应用利尿剂引起，应暂停应用利尿剂直至血容量恢复。对于盐皮质激素缺乏引起的HN患者，应先给予等渗盐溶液，继而给予激素替代治疗。等容量型HN的治疗主要取决于患者的临床症状。急性症状性HN(血钠在48 h内迅速下降)给予3%高渗盐溶液持续静点，同时加用袢利尿剂(如呋塞米20～40 mg静推)以避免血容量过于扩张。应注意患者每日入水量应比自尿液排出量少500 ml，以达到机体水负平衡〔7〕。高容量型HN的治疗主要是在治疗原发疾病的基础上，通过限盐饮食及应用利尿剂实现。

此外，尚有其他治疗本病的传统药物。口服尿素(30 g/d)通过溶质性利尿作用增加水的排出并降低尿钠排出〔9〕。但本药口感差、需患者严格限水、存在各种不良反应(如恶心呕吐、皮肤过敏反应、肾毒性等)。地美环素可介导肾性尿崩症，常用于无法耐受严格限水且基础疾病不能纠正的患者，需注意的是因该药经肝脏代谢且具有潜在肾毒性，对于肝硬化患者禁用〔31〕。地美环素和碳酸锂因为其副作用明显、不良事件过多现已很少应用〔7〕。

近年来美国FDA批准V2受体拮抗剂(AVP受体拮抗剂)用于治疗等容量型和高容量型HN，如V1/V2受体拮抗剂考尼伐坦(静脉制剂)，V2受体拮抗剂托伐普坦(口服剂型)。前者使用方法为:30 min内给予负荷剂量，而后24 h持续静脉点滴，根据治疗反应调整剂量，但总疗程应在4 d内;后者使用方法为:起始剂量15 mg/d，若血钠仍低于135 mmol/L或24 h血钠升高幅度小于5 mmol/L，可逐渐增加剂量至30～60 mg/d〔8〕。应用此类药物时，应注意避免治疗过度，防止脱髓鞘病变发生。此外，V2受体拮抗剂尚存在一些其他不良反应，如口干、晕眩、恶心、低血压等。

6 结语

综上，HN是临床上最常见的电解质紊乱之一，由于病因不同，临床表现无特异性，患者常以原发疾病症状为首发症状就诊，极易被忽视，并且合并HN者病死率高，因此，临床医师应提高对本病病因诊断的重视度，并采取合理治疗措施纠正，积极消除可能引起HN的病因，以提高患者治愈率和生存率。

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