肛管直肠恶性黑色素瘤的诊治进展

王 伟， 芮 景

肛管直肠恶性黑色素瘤(anorectal malignant melanoma，ARMM)是一种非常罕见且预后极差的恶性肿瘤。自Moore 1857年报道首例至今,对本病多为小样本的分散报道。由于ARMM的较低发病率，缺乏特异性临床表现，造成其诊断、鉴别诊断存在较大困难以及治疗的不合理，严重影响ARMM的预后。

1 流行病学及危险因素

原发性恶性黑色素瘤发病部位广泛,约占所有恶性肿瘤的1%～2%。肛管直肠是黑色素瘤的第三好发部位,仅次于皮肤及眼睛[1-2]。ARMM的发病率约占黑色素瘤的0.4%～0.6%[3]，占直肠恶性肿瘤的1%～1.9%[4]。Weinstock[5]报道，在美国，其发病率约为1.7/100万，Goldman等[6]报道，在瑞典约为1.1/100万，女性的发病率高于男性,男女比例为0.75，95%可信区间[CI]为0.57～0.90[7]。

到目前为止，已经发现肛管直肠恶性黑色素瘤的危险因素可能有：(1)良性黑痣史：据Weinstock[5]及Quinn等[8]报道，本病患者约65%～84%有良性黑痣史。(2)种族与阳光照射：David等[9]报道，在美国，种族是黑色素瘤发病的一个非常重要的因素。非裔美国人的皮肤和眼部黑色素瘤发病率比白种人高出5～20倍，黏膜黑色素瘤发病率仅高出两倍。这一发现表明，皮肤和眼部黑色素瘤可能有一个共同的环境危险因素——紫外线，但这并不促进黏膜黑色素瘤的发生。太阳照射不是黏膜黑色素瘤危险因素，而皮肤色素沉着较深的个体有较高的ARMM发病率。有趣的是，此前Weinstock[5]报道，太阳照射是本病发病危险因素，不同的纬度导致本病发病率也有差异，这似乎已被广泛接受。(3)HIV感染：Cagir等[1]报道,在同性恋、双性恋男性人群及其他感染HIV的人群中,恶性肿瘤患病率明显增加,提示包括本病在内的多种恶性肿瘤均与HIV感染有相关性。

2 临床表现及病理特点

ARMM的临床表现并无特异性，约有55%的患者主诉大便带血，34%的患者主诉肛周或直肠肿块，13%的患者主诉肛周疼痛[10]。其他症状包括肛周瘙痒，里急后重，脱垂的痔疮，大便习惯改变和腹泻[11-13]。患者出现肿瘤转移时，还可以表现为乏力，体重减轻，贫血等症状[14]。

ARMM恶性程度较高，疾病早期便可发生多部位转移，其转移方式有：(1)血行转移。肛管直肠交界处血管丰富,且便血为最常见的临床症状,故血行转移发生较早。肿瘤主要转移至肝、肺、脑、骨等处[10，14]。(2)淋巴转移。淋巴转移途径与肛管、直肠的其他恶性肿瘤相同,可早期发生腹股沟淋巴结、闭孔淋巴结、肠系膜淋巴结、髂总动脉旁淋巴结、腹主动脉旁淋巴结等转移。(3)直接浸润。侵及周围盆腔组织，但通常不侵及子宫、膀胱等邻近器官[14]。

ARMM的分期有两种方法。一种是美国癌症联合委员会(American Joint Commission on Cancer，AJCC)依据肿瘤的淋巴结转移情况和原发肿瘤的浸润深度建立的分期法[15]：ⅠA期指肿瘤浸润深度<0.75 mm，无淋巴结转移；ⅠB期指肿瘤浸润深度为0.76～1.5 mm，无淋巴结转移；ⅡA期指肿瘤浸润深度为1.5～4.0 mm，无淋巴结转移；ⅡB期指肿瘤浸润深度>4.0 mm，无淋巴结转移；Ⅲ期指有区域淋巴结转移；Ⅳ期指肿瘤已发生远处转移。另一种分期方法是根据肿瘤的转移情况进行临床分期：Ⅰ期指肿瘤局限,无区域淋巴结或远处转移；Ⅱ期指肿瘤已经发生局部区域淋巴结转移；Ⅲ期指肿瘤已经发生远处转移[14]。

ARMM多位于肛管直肠交界处的齿状线周围，Reven根据肛管直肠恶性黑色素瘤的大体形态将其分为有蒂和无蒂两型。国际肿瘤组织将本病分为息肉型和结节型,息肉型表现为肿块突出到肛管或直肠内,有宽的或窄的蒂与肿块相连；结节型初时表现为隆起的小结节,较大时形成菜花状,肿块突向肠腔,但无蒂[16]。ARMM的显微镜下特征为:肿瘤细胞有显著间变,大多呈角形表皮样细胞、梭形细胞或多边形细胞以及多核巨细胞,核大、畸形、泡状，核仁明显，分裂相多不定，细胞浆一般偏少[4]。

所有的黑色素瘤均来源于黑色素细胞，而黑色素细胞起源于胚胎神经嵴细胞[17]。直肠肛管交界处富有黑色素细胞，这些黑色素细胞恶性变引发ARMM。现在多数学者认为肛管恶性黑色素瘤是原发性的,而直肠恶性黑色素瘤是肛管部黑色素细胞恶变后沿由肛管向直肠浸润发展的结果,故应视为转移，但Molino等[4]证实直肠恶性黑色素瘤起源于直肠黏膜的黑色素细胞。多数ARMM可以产生黑色素,少数肿瘤可不产生,明显的黑色素只存在于20%的病例中[14]。

3 诊断

ARMM的诊断主要依靠临床表现、肛管直肠检查、肠镜及病理活检等。由于本病缺乏特异性临床表现，发病率又低，常被误诊为血栓痔[18]，所以有必要对主诉便血和肛周不适等症状之患者予以高度怀疑和全面评估。张森等[19]报道,94.7%的ARMM在距离肛缘5 cm范围内,因此简便的肛门直肠指诊可显著减少其漏诊、误诊的发生。因为本病的恶性程度较高，所以早期诊断对于改善本病的预后非常重要。肠镜检查可以同时获得肿瘤的外观形态和组织活检，而组织活检对诊断黑色素瘤尤为重要[11]。组织学标志物也可用于ARMM的诊断。黑色素有助于本病的诊断，但黑色素不存在于所有ARMM瘤细胞中。只有30%～70%的肛管直肠恶性黑色素瘤含有黑色素，这使临床和组织病理学诊断更加困难[20]。免疫组化联合检测S-100蛋白，HMB-45，Vimentin被认定有助于明确诊断[21-22]。一旦组织病理诊断明确，可通过内镜下直肠内超声检测肿瘤厚度与周围淋巴结状态，利用CT的胸腹部和骨盆扫描确定是否有淋巴结肿大或发生肝、肺、骨的转移，从而评估全身情况，制定治疗方针。在诊断时，约有26%～38%的患者存在转移性疾病[22]。因此，这些辅助检查对于后续治疗有重要的指导意义。

4 治疗

目前，胃肠道肿瘤特别是进展期肿瘤的治疗趋向于多模式协同的综合治疗方式。尽管辅助化疗、免疫治疗及放射治疗等方法可用于治疗ARMM，但外科手术一直是其主要的治疗方法和最有效的治疗手段[17]。最常见的手术方式包括腹会阴联合切除(APR)和局部扩大切除(WLE)。由于肿瘤位于直肠肛管区域，对于哪种手术方式能获得最高的长期生存率和更好的整体生活质量仍存在不同观点[20]。

大多数研究结果表明两种手术方法之间对于患者生存率没有明显差异。Yeh等[23]回顾性分析了接受手术治疗的46例肛管直肠恶性黑色素瘤患者资料：其中，19例接受APR，26例行WLE。局部复发率分别为21%和26%，5年疾病特异性生存率(DSS)分别是34%和35%，差异无统计学意义。认为手术切除范围与本病的预后无关。APR手术切除范围广，能控制肠系膜淋巴结转移，更彻底的切除肿瘤，获得更低的局部复发率。与APR相比，WLE手术创伤小，恢复时间较短，对肠道功能的影响最小，并且避免永久性结肠造口术，改善了患者生活质量。然而，WLE并不能解决的区域淋巴结潜在转移的问题，这是评估原发性皮肤黑色素瘤预后的一个最重要因素[24]。Droesch等[25]研究发现,行WLE的Ⅰ期患者要较行APR的Ⅰ期患者有着更好的生存率。而Lok等[11]总结了近10年的17项研究结果,认为APR并无明确的长期生存优势,且手术风险较大,患者术后需行永久结肠造瘘,因此只有在无法行WLE时,才试行APR。Che等[26]也有类似看法，如果肿瘤可以完全切除，WLE应该是首选的治疗方法。当WLE切缘阳性，或有复发的情况而不可能行WLE时，APR可以用于补救治疗。

区域淋巴结清扫术对于ARMM的外科治疗的需要也具有争议。直肠系膜、盆腔侧壁以及腹股沟淋巴结发生转移增加了肛门直肠肿瘤的风险。在APR中，切除了直肠系膜淋巴结与整个原发肿瘤。然而，Yeh等[23]发现淋巴结转移并不能预测行根治术患者的预后。基于这一发现，David等[9]认为淋巴结病变在ARMM中可能与其在皮肤黑色素瘤中不具有相同的生物学意义。对于临床触诊阴性的患者行预防性双侧腹股沟淋巴结清扫术并没有明确提高生存率，却增加了并发症风险。Vorpahl等[27]推荐只对有腹股沟淋巴结肿大者施行APR及该处淋巴结的清扫。对于中等厚度的皮肤恶性黑色素瘤,淋巴显像及前哨淋巴结活检已经成为其标准治疗的一部分[28]。一些学者对于ARMM的前哨淋巴结也进行了研究。然而，由于周围淋巴结转移对患者的预后意义的不确定性，前哨淋巴结在ARMM的作用仍有待确定[9]。

目前，对于ARMM尚无公认的标准治疗方案，特别是肿瘤已经发生转移者。有人提出可将用于治疗皮肤恶性黑色素瘤的药物也用于ARMM[17]。一些研究表明，区域淋巴结转移的患者经过APR和辅助化疗后可以获得可观的长期生存[29]。由于ARMM比较罕见，尚没有任何随机对照性研究见于报道，辅助化疗的作用也未确定。Yap等[11]明确表示，单纯化疗而不行手术治疗对于ARMM没有疗效的。Ishizone等[20]研究也表明，与只接受手术治疗的患者相比，患者的DSS与有辅助治疗呈正相关。用于辅助治疗的药物有氮烯咪胺、顺铂、长春新碱、干扰素β和白介素-2[11]。氮烯咪胺是最常用的单剂，4～6个月的治疗后部分缓解率为20%[30]。但是并没有前瞻性随机试验与安慰剂进行比较。典型的化疗毒性有骨髓抑制，恶心，呕吐，乏力。放射治疗偶尔用于肿瘤不能切除时的姑息治疗，Ballo等[29]报道放疗可对局部复发有一定控制。与其他类型肿瘤相比，黑色素瘤对于免疫攻击有更大的敏感性。病理组织学检查中可以看出，ARMM通常有淋巴细胞浸润。转移性黑色素瘤患者已被证明有免疫介质如干扰素α和白细胞介素-2参与，这表明转移性黑色素瘤也容易受到免疫攻击。对于ARMM，免疫治疗的价值值得进一步深入研究。

5 预后

ARMM的预后极差，各组报道的生存率不完全相同。Ross等[3]报道的32例患者中,5年生存率为6%,平均生存期和中位生存期分别为25个月和18.6个月,无瘤生存期为6.0个月。Slingluff等[14]报道的24例患者中,5年生存率小于10%,中位生存期为1.9年。而Thibault等[10]报道的50例患者中,5年生存率及无瘤生存率分别为22%及16%,有26%的患者在诊断时就有转移,而且都在12个月内(平均6.3个月内)死亡。Cooper等[31]报道了相似的结果,从有症状到诊断的时间为5.3个月,38%的患者有远处转移。

影响本病的预后因素，多数学者认为与疾病的分期有关，与性别、年龄、手术方式、淋巴结转移情况无明显相关性。Wanebo等[32]指出,无瘤生存期与肿瘤的厚度有关。Zhao等[33]研究显示，肠壁浸润是ARMM最重要的预后因素。Yeh等[23]认为，神经侵袭是DSS的唯一独立预测因子(危险比为3.4，95%CI 1.2～9.9，P=0.02)。本病预后差的原因可能有以下3点：(1)本病有很高的生物侵袭性；(2)肛管直肠血供丰富，易早期发生血行转移；(3)误诊。

6 结语

ARMM是一种罕见的恶性肿瘤，与皮肤恶性黑色素瘤有很大不同，在诊断和治疗上都存在诸多困难。本病预后差，发病率低，容易误诊，预后差，临床医师应提高警惕。目前，外科手术仍是本病主要治疗手段。由于缺乏对于ARMM系统性分析报道，本病的标准治疗方法还有待进一步研究。

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