抗痛风药别嘌呤醇、苯溴马隆及秋水仙碱不良反应报告分析

杨媛，李静，甄健存，赵业婷，付娜 （．北京积水潭医院药剂科，北京00035；．北京市药品不良反应监测中心，北京0004）

痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及／或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风多见于40岁以上的中、老年人，患病率随年龄的增加而升高，近年来，高尿酸血症和痛风的发病还有年轻化的趋势，男性痛风的患病率远高于女性［1］。2009年广东省佛山市、山东沿海、北京等地报道痛风的患病率在1．04%～1．14%［2］，上海地区、北京市高尿酸血症患病率在10．0%～17．86%，广州地区患病率高达21．81%，居全国首位［3］。大量临床流行病学研究发现，痛风和高尿酸血症常常并发肾脏病变，并且与代谢综合征的其他组分存在密切的相关性［4－5］。

近年来，国内外的流行病学研究都提示痛风及高尿酸血症的患病率正在逐渐上升，日益成为一个重要的致残性疾病［6］。秋水仙碱、别嘌呤醇、苯溴马隆这三种药物在临床的应用也日益增多，其不良反应的个案报道也逐渐增多，因此对北京市药品不良反应监测中心2004年1月1日至2011年12月31日相关的监测数据进行统计、分析、比较，以了解它们的不良反应发生的总体趋势、特点及相关因素，为临床安全合理用药提供参考。

1 资料与方法

1．1 资料来源 检索北京市药品不良反应监测中心2004年1月1日至2011年12月31日8年间收集到的有关别嘌呤醇、苯溴马隆、秋水仙碱不良反应报告，共检索到不良反应报告116例。

1．2 方法 采用回顾性分析方法，依托北京市药品不良反应监测中心数据库，对检索到的监测数据进行汇总和统计，依照世界卫生组织（WHO）不良反应监测中心规定的分类方法进行分类，统计分析其年龄、性别、用药剂量、ADR出现时间及临床表现。

2 结果

2．1 ADR发生年份－数量关系 ADR发生年份－数量关系见图1。

图1 ADR发生年份－数量关系Fig 1 Relationship between time（year）and numbers of ADR

2．2 基本情况分析 8年间，共收集到有关秋水仙碱的不良反应4例，别嘌呤醇的不良反应78例，苯溴马隆的不良反应34例。其中，秋水仙碱2004－2007年间未收到报告，2008－2011年收到4例，均为男性，40岁以上的中老年患者占75%。别嘌呤醇不良反应报告中，男性52例，占66．7%；女性，26例，占33．3%；40岁以上的中老年患者占75．64%。苯溴马隆不良反应报告中，男性27例，占79．4%；女性7例，占20．6%；40岁以上的中老年患者占91．18%。

急性痛风患者服用秋水仙碱的常用剂量为0．5～1 mg，每日2～4次；痛风缓解期和慢性期患者别嘌呤醇的常用剂量为初始每次50 mg，每日2～3次，剂量渐增，2～3周后增至每日200～400 mg，分2～3次服用，每日最大量不超过600 mg；苯溴马隆的常用剂量为25～100 mg，每日1次，餐后服用。北京市药品不良反应监测中心2004年1月1日至2011年12月31日8年间收集到的不良反应报告分析显示，所有患者的用药剂量多为常用剂量，无超剂量使用。ADR发生的时间不等，秋水仙碱发生ADR的时间最短1 d，最长23 d，＜10 d的比例占到了75%；别嘌呤醇发生ADR的时间最短服药当天发生，最长6年多，＜10 d的比例占到了52．56%；苯溴马隆发生ADR的时间最短服药当天发生，最长8年，＜10 d的比例占到了44．12%。分析情况见表1。

表1 ADR报告一般情况分析［例（%）］Tab 1 General state of patients of ADR reports［case（%）］

2．3 ADR的临床表现

2．3．1 临床表现分布 对发生不良反应患者进一步分析显示，秋水仙碱有1例严重不良反应，关联性评价为“可能”，占1／4（25%），表现为排尿困难、神经炎。别嘌呤醇发生严重不良反应18例，4例关联性评价为“很可能”，14例为“可能”，占18／78（23．1%），其中剥脱性皮炎2例、多形性红斑5例、大庖表皮松懈症1例、严重肝功能异常5例，多形性红斑和肝功能异常各有1例有后遗症。苯溴马隆有4例严重不良反应，1例关联性评价为“很可能”，3例为“可能”，占4／34（11．7%），其中肝细胞损害2例，急性肾衰竭1例，肌酸磷酸激酶升高、肌痛1例，最终不良反应结果为3例痊愈，1例好转，对原患疾病的影响均不明显。三种抗痛风药致ADR的类型及临床表现分布见表2。

表2 ADR的类型及临床表现分布［例（%）］Tab 2 Types and clinical manifestation of ADR［case（%）］

2．3．2 皮肤黏膜损害 剥脱性皮炎、大庖性表皮松解、重症多形性红斑、莱尔氏综合征、超敏综合征为重症型药疹，其他类型药疹为非重症型药疹。秋水仙碱仅有1例，为非重症型皮疹。别嘌呤醇60例，其中6例为重症型药疹。苯溴马隆10例，均为非重症型药疹。

2．3．3 消化系统损害 3种药物均为胃肠道吸收，肝脏代谢，因此消化系统损害的ADR所占比例均较高。秋水仙碱有2例，均为一般ADR。别嘌呤醇19例，6例严重ADR，占7．69%，其中5例为肝功能异常，1例为胃肠道出血。苯溴马隆15例，2例严重ADR，占5．88%，均为肝细胞损害。

3 讨论

3．1 从ADR发生的数量分析 秋水仙碱做为痛风急性发作的治疗用药，临床用量不大，因此不良反应报告亦不多。别嘌呤醇和苯溴马隆临床用量大，相对不良反应报告也多，别嘌呤醇的ADR报告高峰为2005年和2006年，之后呈下降趋势，而苯溴马隆的ADR高峰出现在2009年和2010年，可能与临床用药的倾向性变化有关。

3．2 从性别和年龄分析ADR报告中男性患者明显多于女性患者，且均以40岁以上的中老年患者为主，符合痛风发病特点及其流行病学。

3．3 严重ADR分析 别嘌呤醇与苯溴马隆相比，别嘌呤醇的严重不良反应所占比例高于苯溴马隆，其转归亦差于苯溴马隆，其中2例有后遗症。

3．4 对策 对于别嘌呤醇和苯溴马隆应用安全性问题，国内外均有过大量的临床比较研究，对于苯溴马隆的安全性大多持更为肯定的态度，比如国外报道苯溴马隆应用导致肝功能异常的发生率仅为17 000分之一［4］，且国外的用药剂量多为每日100～200 mg，远大于国内常用的每日50 mg。分析结果显示，痛风患者服用苯溴马隆的安全性优于别嘌呤醇，与既往国内外报道一致。值得注意的是，别嘌呤醇的皮肤黏膜损害和消化系统损害发生率较高，且严重的ADR比例也较高，在临床应用时应加强这两方面的ADR监测；苯溴马隆的消化系统损害尤其是肝细胞损害也需重视。因此，对肝功能不全的患者和老年人应谨慎用药，用药期间应注意监测肝功能。综上所述，临床在应用别嘌呤醇或苯溴马隆时应加强ADR的监测，做到早发现，即停药，早处理。

［1］朱君，余俊文．高尿酸血症和痛风的流行病学及其危险因素的研究进展［J］．现代生物医学进展，2008，8（1）：191－195．

［2］林颖达，朱小霞，薛愉，等．痛风研究进展［J］．内科理论与实践，2011，6（5）：379－386．

［3］臧路平，刘志刚，吴新荣．高尿酸血症发病机制及其药物治疗研究进展［J］．医药导报，2011，30（1）：69－73．

［4］Rider Tom G，Jordan Kelsey M．The modern management of gout［J］，Rheumatology，2010，49（1）：5－14．

［5］Viazzi F，Leoncini G，Pontremoli R．Cardiovascular and renal effects of hyperuricaemia and gout［J］．Reumatismo，2012，63（4）：253－262．

［6］袁昕．痛风与高尿酸血症的流行病及临床治疗进展［J］．中国医疗前沿，2010，5（20）：11－13．