匹伐他汀钙对冠心病患者行冠状动脉造影术后肾功能的保护作用及其机制

卢义琼，李华波 （湖北民族学院附属民大医院，1．急救中心，2．心内科，湖北 恩施445000）

冠状动脉造影既是诊断冠心病的“金标准”，也是血管再通术手术前最基本的检查手段，但是诊断过程中所用造影剂可致肾损害。随着造影剂在临床上的广泛应用，造影剂肾病（CIN）的发生率也明显提高，普通人群中CIN发生率为0．6%～2．3%，在高危人群中可达到90%［1］。CIN已成为仅仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因，与院内死亡率上升和住院时间延长相关［2］。近年来研究发现他汀类药物调脂治疗的同时有明显的抗炎作用，还具有更重要的非依赖调脂的肾脏保护作用［3，4］。匹伐他汀钙是第一个全合成的HMG－CoA还原酶抑制药，其降脂作用强于其他他汀类药物，而被称为超级他汀类药物［5］。肾功能是评价肾损害的直接指标，其中血肌酐（Scr），血清胱抑素C（Cys－C），β2－微球蛋白（β2－MG）和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）是反映肾功能的灵敏指标；而高敏－C反应蛋白（hs－CRP），放射免疫法测定白介素－6（IL－6）和肿瘤坏死因子－α（TNF－α）是评价炎症反映的经典指标，因此本研究通过分析手术前后不同时间点以上指标的水平变化来分析匹伐他汀对冠心病患者行冠状动脉造影术后肾功能的保护作用及其机制，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2011年6月—2012年6月在我院行冠脉造影并接受血管再通术的患者64例纳入本次研究。纳入患者时排除以下患者：（1）对造影剂和匹伐他汀钙过敏；（2）感染性疾病；（3）重度心衰；（4）自身免疫性疾病；（5）严重肝、肾功能损伤；（6）有造影剂使用史；（7）有他汀类药物治疗史。所有患者参加研究前均签署知情同意书，且本研究均在本院伦理委员会监督下完成。依据随机数字表随机分为观察组和对照组，每组各32例。观察组患者中有男性18例（56．25%）、女性患者14例（43．75%），平均年龄（53．5±9．4）岁，平均体重指数（BMI）为（22．8±2．4）kg·m2，有25例（78．13%）行经皮冠状动脉成形术、7例（21．87%）行支架植入术；对照组患者中男性17例（53．13%）、女性15例（46．87%），平均年龄（55．2±8．9）岁，平均 BMI为（22．8±2．5）kg·m－2，有26例（81．25%）行经皮冠状动脉成形术、6例（18．75%）行支架植入术。两组患者的性别、年龄、BMI和血管再通术类型等差异无统计学意义（P＞0．05）。

1．2 治疗方法 所有患者入院后均口服阿司匹林、氯吡格雷、硝酸酯类及β受体阻滞剂，皮下注射低分子肝素。观察组患者术前3天开始服用匹伐他汀钙2mg·d－1，qd，晚上睡前顿服；对照组患者同法服用安慰剂。两组患者在使用造影剂前12h内根据患者具体情况静脉注射生理盐水，桡动脉或股动脉径路穿刺后使用非离子型低渗造影剂碘海醇注射液进行冠脉造影，根据冠脉病变进行介入治疗或植入治疗。术后两组患者均维持匹伐他汀钙或安慰剂治疗4d，鼓励患者增加饮水，其余治疗方案维持不变。

1．3 观察指标 两组患者均在术前（使用造影剂前），术后第1、2和5天抽取周静脉血进行肾功能指标和炎性细胞因子水平测定。

1．3．1 肾功能指标检测 采用苦味酸法测定Sc，乳胶颗粒免疫比浊法测定Cys－C，免疫比浊法测定β2－MG，酶联免疫吸附法测定NGAL，所有操作均符合配套试剂盒说明书。

1．3．2 血清炎性细胞因子测定 采用免疫透射比浊法测定hs－CRP，放射免疫法测定IL－6和TNF－α，所有操作均符合配套试剂盒说明书。

1．4 统计学方法 应用SPSS 17．0软件进行数据处理。计量资料以（±s）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用t检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 两组患者肾功能的比较 两组患者术前肾功能指标Scr、Cys－C、β2－MG 和 NGAL水平差异无统计学意义（P＞0．05）。两组患者 Cys－C、β2－MG 和NGAL水平术后第1、2和5天与术前的差异均具有统计学意义（P＜0．01），而对照组患者Scr水平术后第2天较术前差异有统计学意义（P＜0．01）；观察组患者Cys－C、β2－MG和NGAL水平术后第1、2和5天与对照组差异具有统计学意义（P＜0．01），但是仅Scr水平术后第2天与对照组差异具有统计学意义（P＜0．01）。具体见表1。

2．2 两组患者术后CIN发生情况的比较 术后对照组有2例（6．25%）患者出现CIN，观察组未有患者出现CIN，差异无统计学意义（χ2值＝2．0645，P＞0．05）。

2．3 两组患者血清炎性细胞因子水平的比较 两组患者术前血清炎性细胞因子水平 Hs－CRP、IL－6和TNF－α水平差异无统计学意义（P＞0．05）。两组患者术后第1、2、5天上述血清炎性细胞因子水平与术前差异均具有统计学意义（P＜0．01）；观察组患者术后第1、2、5天上述炎性细胞因子水平与对照组差异均具有统计学意义（P＜0．01）。具体见表2。

3 讨论

目前冠状动脉造影已经成为诊断冠心病的主要方法，但是随着造影剂在临床的大量应用，CIN的发生率也明显提高［6］。CIN发病机制复杂，其确切的机制目前尚未完全阐明。造影剂通过改变肾脏血流动态改变引起缺血性损伤，同时加剧组织缺氧，造影剂可直接损伤肾小管上皮细胞和线粒体，并且可引起肾小管阻塞；造影剂可导致肾小管上皮细胞凋亡［7］；其他研究表明免疫等相关因素参与CIN的发病［8］。尽管大多数CIN患者肾功能可以逐渐恢复，但仍有30%患者留有不同程度的肾功能不全［9］。CIN目前尚无理想的防治手段，有报道冠脉介入治疗前给予他汀类药物治疗可显著减少术后CIN及心血管事件的发生［10－11］。匹伐他汀钙具有强大的调脂作用而被称为超级他汀类药物，但是对其肾脏保护作用报道较少。因此，本文研究匹伐他汀钙对冠心病患者行冠状动脉造影术后肾功能的保护作用，并且探讨其作用机制。

Cys－C是半胱氨酸蛋白酶抑制超家族中的一员，肾脏是清除体内循环中Cys－C的唯一器官。研究证实，当肾小球出现轻微损伤时，血中Cys－C水平即可出现升高，并随着病情的加重而逐渐增高，因此Cys－C水平可作为肾功能损伤的早期评价指标之一［12］。β2－MG是一种单链多肽低分子蛋白，主要由肾脏排泄，当各种原发性或继发性肾小球病变累及肾小球而导致肾小球滤过功能下降时，则血β2－MG水平升高，是反映肾小球滤过功能的敏感指标［13］。NGAL是lipocalin家族的新成员，是中性粒细胞中的一种小分子量分泌性蛋白，可在近端肾小管上皮细胞中表达。近来研究表明，急性肾损伤患者上皮细胞受损时NGAL可大量表达，现被认为是一种反映肾小管损伤的特异性的标志物［14］。本研究结果显示，观察组患者 Cys－C、β2－MG 和 NGAL水平术后第1、2和5天均较对照组显著降低（P＜0．01），但是Scr水平仅术后第2天显著低于对照组（P＜0．01）。此结果一方面说明 Cys－c、β2－MG 和NGAL较Scr更能反映出肾脏早期的损伤，另一方面说明术前干预性应用匹伐他汀钙可显著改善造影剂导致的肾脏功能损伤。术后对照组有2例（6．25%）患者出现CIN，观察组未有患者出现CIN，由于样本量较小，两组CIN发生率差异无统计学意义（P＞0．05）。但是从CIN发生率降低的趋势来看，匹伐他汀钙对于行冠状动脉造影术冠心病患者发生CIN具有一定的预防作用，但是尚需要更大样本量的研究来证实。

Hs－CRP是人体重要的急性时相蛋白，主要由肝细胞合成、分泌，其血浆浓度在急性炎症和慢性炎症时明显上升，是判断炎症反应敏感的指标。冠脉介入术中患者体内hs－CRP的升高与CIN的发生具有显著相关性，Hs－CRP可能直接损伤肾小球出球小动脉，同时可直接损伤肾小球基底膜和系膜，导致肾小球高灌注、高滤过状态，加重肾功能的损害［9］。IL－6是一种多细胞源性的细胞因子，当组织受到缺氧、酸中毒等因素刺激后血中IL－6水平升高，是肾功能衰竭发生、发展的重要炎性介质。当组织受到缺氧酸中毒等因素刺激后，使体内IL－6水平升高，增加机体免疫炎症反应，免疫复合物可增加肾小球通透性，同时产生补体吸收炎性细胞导致肾脏组织损伤［15］。TNF－α主要来源于单核一巨噬细胞和内皮细胞，是肾小球疾病的重要炎症介质之一，可直接或间接途径促使内皮细胞及其他器官组织的细胞凋亡或坏死，导致引起机体强烈的炎症反应［16］。已有研究显示，他汀类药物具有调脂外的抗炎作用表现出改善肾功能的作用［17］。有报道阿托伐他汀通过对hs－CRP抑制作用从而通过抑制hs－CRP介导的趋化因子的分泌、细胞质黏附分子的上调和趋化而发挥抗炎作用［18］。本研究结果显示，冠脉造影术后患者 Hs－CRP、IL－6和 TNF－α水平升高，但是观察组患者术后第1、2和5天上述炎性细胞因子水平均显著低于对照组（P＜0．01）。因此，术前干预性应用匹伐他汀钙可显著减轻冠脉造影术患者的炎症反应，这可能与其保护肾脏功能有关。与其他他汀类药物一样，匹伐他汀钙在临床应用中可能产生出现肝脏反应和肌肉反应的风险。但是，在本研究中未观察到匹伐他汀钙产生肾功能损伤和横纹肌溶解的不良反应，说明到匹伐他汀钙用于预防行冠状动脉造影术冠心病患者CIN比较安全。由于本研究的样本量比较小，还需要在更大样本量的研究中进行证实。

表1 两组患者肾功能的比较（n＝32）Tab 1 Comparison of the renal function between the two groups（n＝32）

表2 两组患者炎性细胞因子水平的比较（n＝32）Tab 2 Comparison of the level of inflammatory cytokines between the two groups（n＝32）

综上，冠心病患者早期进行匹伐他汀钙干预对冠状动脉造影剂造成的肾功能损害具有保护作用，其机制可能与减轻造影剂导致的炎症反应有关。

［1］Weisbord SD，Palevsky PM．Prevention of contrast－induced nephr－opathy with volume expansion［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2008，3（1）：273－280．

［2］Liistro F，Falsin G，Bolognese L．The clinical burden of contrast media induced nephropathy ［J］．Ital Heart J，2003，4（10）：668－676．

［3］Bellosta S，Ferri N，Bernini F，etal．Non－lipid－related effects of statins［J］．Ann Intern Med，2000，32（3）：164．

［4］Epstein M，Campese VM．Pleiotropic effects of 3－hydroxy－3－methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors on renal function［J］．AmJ Kidney Dis，2005，45（1）：2－14．

［5］Katsumoto M，Shingu T，Kuwashima R，etal．Biphasie Effect of HMG－CoA reductase inhibitor，pitavastatin，on vascular endothelial cells and angiogenesis［J］．Circ J，2005，69（12）：1547－1555．

［6］Qasim AR，Jeffrey HN．Risk of nephropathy after intravenous administration of contrast material：a critical literature analysis［J］．Radiology，2006，239（2）：392－397．

［7］Bagshaw SM，Culleton BF．Contrast－induced nephropathy：Epidemioiogy and prevention［J］．Minerva Cardoioangiol，2006，54（1）：109－129．

［8］Jabara R，Gadesam R R，Pendyala L K，etal．Impact of the definition utilized on the rate of contrast－induced nephropathy in pereutaneous coronary intervention［J］．Am J Cardiol，2009，103（12）：1657－1662．

［9］Pemson PB，Hansel P，Liss P．Pathophysiology of contrast medium－induced nephropathy［J］．Kidney Int，2005，68（1）：14－22．

［10］Wallace SM，Mitki－Petaja KM，Cheriyan J，etal．Simvastatin prevents inflammation－induced aortic stiffening and endothelial dysfunction［J］．Br Clin Pharmacol，2010，70（6）：799－806．

［11］Shepherd J，Kastelein JJ，Bimer V，etal．Effect of intensive lipid lowering with atorvastatin Oil renal function in patients wi th coronary heart disease：the treating to new targets（TNT）study［J］．Clin J Am Soc Nephrol，2007，17（2）：1131－1139．

［12］Narvaez Sanchez R，Gonzalez L，Salamanca A，etal．Cystatin C could be a replacement to serum creatinine for diagnosing and monitoring kidney function in children［J］．Clin Bioche，2008，41（78）：498－503．

［13］Saito Y，Oba N，Nishinakagawa S，et al．Identification of beta2－microgloblin as a candidate for early diagnosis of imaging－invisible hepatocellular carcinoma in patient with liver cirrhosis［J］．Oncol Rep，2010，23（5）：1325－1330．

［14］Trof RJ，Dimaggio F，Leenreis J，et al．Biomarkers of acute renal injury and renal failure［J］．Shock，2006，26（3）：2452．

［15］Lang，Charles H，Silvis．etal．Endotoxin stimulatesinvivoexpression of inflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha，interleukin－1 ［beta］，IL－6，and high－mobility－group protein－1in skeletal muscle ［J］．The Shock Society Volume，2003，19（6）：538－546．

［16］Misseri R，Meldrum DR，Dmarello CA，etal．TNF－alpha mediates obstruction－induced renal tubular cell apoptosis and proapoptotic signaling［J］．Am J Physiol Renal Physiol，2005（288）：406－411．

［17］Shah S，Paparello J，Danesh FR．Effect of statin therapy on the progression of chronic kidney disease［J］．Adv chronic kidney Dis，2005，12（2）：187－195．

［18］Bonnet J，Mcpherson R，Tedgui A，etal．Comparative effects of 10mg versus 80mg atorvastatin on high －sensitivity creative protein in patients with stable coronary artery disease：results of the CAP（Comparative atorvaststin pleiotropic effects）Study［J］．Clin Ther，2008，30（12）：2298－2313．