光纤溶出仪对不同厂家酮洛芬缓释胶囊的体外释放度考察

蔡丹宁，徐华丽，胡敏 （．湖北省食品药品监督检验研究院，湖北 武汉430064；．湖北中医药大学，湖北 武汉430065）

酮洛芬（ketoprofen）为2－芳基丙酸非甾体抗炎药，广泛用于治疗风湿、类风湿性关节炎、脊髓炎及痛风。酮洛芬缓释胶囊半衰期较普通制剂更长，避免了频繁服药，临床使用更加方便［1］。国内共有5家生产企业，3个规格（75 mg，0．1 g，0．2 g），其质量标准中释放度检查的试验方法、溶出介质、转速、取样时间点、限度均不相同。为比较各厂家生产的酮洛芬缓释胶囊的释放行为，采用光纤药物溶出原位过程监测仪，参考美国药典34版（USP34）及相关文献［2］，对收集到的3个厂家的酮洛芬缓释胶囊（另外2个厂家现近期生产）进行了释放度考察。

1 材料

FODT－601FX光纤药物溶出度仪（新疆富科思生物技术公司）；AL204电子天平（瑞士梅特勒－托利多公司）；U－3900紫外可见分光光度计（日本日立公司）。

酮洛芬缓释胶囊（厂家A：规格0．2 g，批号100703；厂家B：规格75 mg，批号100101226；规格0．1 g，批号101001300；规格0．2 g，批号101101；厂家C：规格0．2 g，批号110301）。

酮洛芬对照品（中国食品药品检定研究院，批号10337－0001）；纯化水自制；磷酸二氢钾、氢氧化钠、磷酸二氢钾及无水磷酸氢二钠均为分析纯。

2 方法

2．1 释放度测定 试验采用FODT－601FX六通道型光纤药物溶出度实时测定仪，以磷酸盐缓冲液（pH6．8）为释放介质，介质体积1 000 mL；采用篮法，转速为100 r·min－1；设定测定波长260 nm、参比波长为550 nm。将光纤探头（75 mg及0．1 g采用1 mm探头，0．2 g规格采用0．5 mm 探头）浸入盛有溶出介质的溶出杯中，待扫描空白后于6个溶出杯中分别投入酮洛芬缓释胶囊，对其溶出过程进行实时监测获得完整的溶出曲线图。取样间隔为10 min，8 h后结束采集，参考USP34考察第1，4，8 h的释放量（限度分别为10%～25%、55%～80%及80%以上）。

2．2 检测波长的选择及空白胶囊干扰试验 取酮洛芬对照品适量，采用磷酸盐缓冲液（pH6．8）配制质量浓度为10μg·mL－1的溶液，在200～300 nm范围内扫描，由图1可见，酮洛芬在260 nm处有最大吸收。故将测定波长确定为260 nm，参比波长为550 nm。

采用磷酸盐缓冲液（pH6．8），配制本次所收集到3个厂家不同规格酮洛芬缓释胶囊的空白胶囊溶液，与溶出度测定时溶出杯中浓度一致。在200～800 nm的波长范围内扫描，可见各空白胶囊壳在测定波长处无明显吸收，不干扰测定。

图1 紫外吸收图谱Fig 1 The absorption spectrum of UV

2．3 标准曲线制备 取酮洛芬对照品适量，精密称定，加2．1项下使用的释放介质溶解并制成每1 mL中约含75μg（75 mg，溶出介质为1 000 mL）或100μg（0．1 g，溶出介质为1 000 mL）或200μg（0．2 g，溶出介质为1 000 mL）的溶液作为对照品溶液。取上述溶液，照紫外－可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在258 nm或260 nm波长处测定吸收度A，求得各标准对应的线性方程（Y＝bX＋a；Y：累积释放百分数，X：吸收度）的系数a，b值，见表1。

表1 6个通道的线性方程系数的a，b值Tab 1 The value of a and b for 6 channels linear equation coefficients

3 结果

3．1 不同厂家同一规格酮洛芬缓释胶囊的释放度结果 本文对收集到的3个厂家同一规格（0．2 g）的酮洛芬缓释胶囊的实时释放度进行了监测，见图2。

图2 不同厂家相同规格样品释放曲线Fig 2 The release curve lines of the samples of different manufacturers

由于B厂该品种系由A厂转让，两者的处方、工艺基本相同，故两者释放行为极为相似。A、B厂样品的释放曲线均在初始时略有延迟，然后才开始释放。且某些曲线出现转折，系实验中颗粒间黏连，导致释放速度减缓，随后颗粒逐渐分离，释放速度随之上升所致。另外A、B厂同一批次6粒样品的释放曲线有一定差异，提示其批内质量稳定性仍需进一步优化。C厂样品的释放量随时间延长逐渐增加，且6粒样品的释放行为接近。

将酮洛芬缓释胶囊的累积释放百分率对时间分别按零级、一级和Higuchi方程拟合，确认两者产品的释放行为符合零级动力学（r＝0．997 9；r＝0．997 8）。厂家C产品累积释放百分率对时间的拟合结果表明，其释放行为符合一级动力学（r＝0．9914）。C厂产品释放行为与A、B厂差异较大，应与其处方中缓释材料种类与组成不同有关。

根据实测的释放度数据计算溶出参数，结果见表2，仅C厂产品能符合USP34的相关规定；而A、B厂的产品在各时间点释放量均低于USP34的相关规定。

表2 光纤溶出度仪实测酮洛芬缓释胶囊的体外释放参数Tab 2 The release parameters of FODT measured ketoprofen sustained－release capsules

3．2 同一厂家不同规格酮洛芬缓释胶囊的释放度结果 B厂样品规格有75 mg、0．1 g及0．2 g3个规格，故对该厂家不同规格的样品进行了释放度考察和比较，结果见图3。由结果可见，规格越小，释放越快，但最终的累积释放百分数相差不大。

图3 不同规格样品释放曲线（厂家B）Fig 3 The release curve lines of different specifications of the sample（manufacturer B）

3．3 2种测定方法的比较 为验证本法与紫外对照品法的一致性，在采用光纤溶出度仪在线监测的同时，于最后1个采样时间点，测定样品的吸收值，采用紫外对照品法计算样品的累积释放度。结果见表3，光纤药物溶出度法与紫外对照品法测定的结果无显著差异。

表3 酮洛芬缓释胶囊FODT法与紫外对照品法的累积释放度比较（%）Tab 3 Comparison of cumulative release rate in FODT method and UV reference method（%）

4 讨论

由本实验结果可见，不同厂家同一规格的药物释放行为有所差异，相同厂家不同规格药物的释放行为也有所不同，可以推测生产酮洛芬缓释胶囊的制剂工艺存在差异。且部分厂家同一批药物存在不均一性，提示生产厂家应注意生产工艺的稳定性与可控性。

FODT法与传统紫外法相比优势明显。传统紫外法需在规定的时间点抽取一定体积的样品溶液，必要时须经过滤、稀释后测定吸光度，经计算得到结果。此过程繁杂，容易引入人为操作误差。而FODT法简便易行，它可以原位、连续监测药物的体外溶出行为，溶液无需过滤、稀释等操作，极大地降低了劳动强度，提高了分析检测的准确性和精密度。且FODT法可以完整地绘制产品精细溶出曲线，增加了信息量，T50、Td等参数可直接提取，无需复杂的参数计算，且计算机技术的应用，可以很方便地计算出评价溶出曲线一致性的f2因子，极大地提高了工作效率，对评价药物的体外溶出行为提供了有力手段［3－7］。

［1］陈琰，晋红，范国荣，等．酮洛芬的制剂研究［J］．药学进展，2001，5（4）：219－223．

［2］王汝兴，张宇丽，陈大为．酮洛芬渗透泵型控释片的体外释放与犬体内吸收的相关性［J］．中国医药工业杂志，2006，37（2）：95－98．

［3］孔爱英，谢沐风，郭长君，等．卡马西平片溶出度方法比较以及溶出曲线评价方法的探讨［J］．中国药事，2011，25（2）：162－165．

［4］王绯，任重远，周怡．辛伐他汀片的实时溶出度对比分析研究［J］．药物分析杂志，2008，28（3）：506－510．

［5］李新霞，陈坚．光纤药物溶出度过程分析仪的应用［J］．中国医药工业杂志，2011，2（1）：70－72．

［6］王宝全，刘忠良，赵庆华．光纤药物溶出度实时测定仪监测氢氯噻嗪片的溶出度［J］．药物分析杂志，2011，31（4）：796－798．

［7］蔡梅，袁静楠，蔡美明，等．用光纤药物溶出仪对萘哌地尔片溶出度的考察［J］．药物分析杂志，2009，29（6）：944－946．