脯氨醇硅醚催化合成手性苯并吡喃的影响因素研究

沈 浩，杨科芳，来国桥，徐利文

（杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，浙江杭州 310012）

脯氨醇硅醚催化合成手性苯并吡喃的影响因素研究

沈 浩，杨科芳，来国桥，徐利文

（杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室，浙江杭州 310012）

利用水杨醛与肉桂醛的氧杂迈克尔加成/羟醛缩合反应合成手性苯并吡喃，并对影响反应的因素进行考察，比较了溶剂、有机小分子酸、有机小分子碱、有机小分子酸碱混合使用、硅基Lewis酸和水杨醛与肉桂醛的物质的量之比对反应的影响.结果表明，当以脯氨醇硅醚为催化剂，二氯甲烷为溶剂，4－氯苯甲酸为添加剂，n（水杨醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1时，反应可以达到93%的产率和83%的ee值.

多米诺氧杂迈克尔加成反应；苯并吡喃；脯氨醇硅醚；手性

苯并吡喃是一类重要的杂环化合物，是许多重要天然产物的结构单元和合成中间体，如香豆素（coumarin），黄烷（flavan），黄酮（flavone），生物碱（alkaloid），菇类（terpene）和盾母烷（peltogyran）类等［1－2］.此外，苯并吡喃类化合物由于其良好的光学和热力学的性质、独特的生理活性和药理活性，如抗菌活性、抗肿瘤活性、光毒活性等而引起了人们的广泛关注［3－11］.但是至今，高产率和高立体选择性的苯并吡喃化合物的合成仍然是一个巨大的挑战.本文对合成手性苯并吡喃化合物的影响因素进行了研究，深入考察各种不同条件对反应产率和立体选择性的影响.

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

反应采用的试剂均为分析纯，从国药集团化学试剂有限公司购买，不需进一步纯化处理，直接使用；4Å分子筛（MS）：国药集团化学试剂有限公司，直接使用.

TLC：薄层板用青岛海洋化工厂生产的硅胶GF254，紫外灯下观察，展开剂为V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝100∶1，柱层析填料用青岛海洋化工厂生产的硅胶，湿法装柱.

1HNMR用Advance（Brucker）400NMR型核磁共振仪测定（TMS为内标，CDCl3为溶剂），Waters 2695HPLC，2996UV检测器，手性柱为日本大赛璐手性色谱柱.

1.2 脯氨醇硅醚催化剂的制备

脯氨醇硅醚催化剂的制备如图1，具体合成方法见文献［12－13］.

图1 脯氨醇硅醚的合成路线Fig.1 The synthetic route of prolinol silyl ether

1.3 手性苯并吡喃化合物的合成

手性苯并吡喃化合物的合成路线如图2所示.

图2 苯并吡喃化合物的合成路线Fig.2 The synthetic route of benzopyrans

苯并吡喃的制备 称取15.7mg（0.1mmol）4－氯苯甲酸，44mg（0.1mmol）脯氨醇硅醚催化剂于一干燥清洁的反应试管，加入250mg 4ÅMS，2.5ml二氯甲烷，105μL（1mmol）水杨醛，63μL（0.5 mmol）肉桂醛，室温反应48h，反应混合物经柱层析分离（V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝100∶1），得到浅绿色固体111mg，产率93%.1HNMR（400MHz，CDCl3）δ＝9.65（s，1H），7.42（s，1H），7.34～7.36（m，2H），7.25～7.29（m，5H），6.93～6.97（t，J＝7.2Hz，1H），6.86～6.88（d，J＝8Hz，1H），6.34（s，1H）；13CNMR（100MHz，CDCl3）δ＝190.0，154.9，140.8，139.1，133.8，133.7，129.4，128.7，128.6（2C），126.8（2C），121.8，120.0，117.2，74.3.

2 结果与讨论

2.1 研究背景

2006年，Arvidsson课题组［8］首次报道了水杨醛与肉桂醛的氧杂迈克尔加成/羟醛缩合反应，研究发现该反应以脯氨醇硅醚为催化剂，对氯苯甲酸为添加剂、二氯甲烷为溶剂时，反应效果最佳，可以得到中等的产率（63%）和ee值（60%）.2007年，Córdova课题组［9］与Wang Wei课题组［10］分别对上述反应进行了类似的研究，考察了添加剂、溶剂等条件对该反应的影响，在最佳条件下均得到了较高的产率（81%，87%）和ee值（88%，88%）.2009年，Xu Danqian等［11］发现用手性小分子酸与二苯基脯氨醇硅醚组成的复合催化体系催化上述反应，效果非常好，产率（88%）和ee值（90%）都很高.尽管脯氨醇硅醚催化上述反应的效果很好，但是该反应的ee值仍有一定的提升空间.基于此，笔者对该反应的机理进行了考察：首先，肉桂醛和脯氨醇硅醚作用生成亚胺中间体Ⅰ，然后水杨醛在酸或碱的作用下与中间体Ⅰ发生氧杂迈克尔加成反应生成烯胺中间体Ⅱ，中间体Ⅱ经过分子内羟醛缩合反应生成中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在水的作用下脱去一分子脯氨醇硅醚催化剂并生成中间体Ⅳ，最后中间体Ⅳ脱去一分子水得到最终产物Ⅴ.因此，根据上述反应机理（图3），笔者对该反应的影响因素，如有机小分子酸、有机小分子碱、酸碱混合使用等因素进行了考察.

图3 反应可能的机理Fig.3 Proposed mechanism of the reaction

2.2 溶剂对反应的影响

利用水杨醛与肉桂醛的氧杂迈克尔加成/羟醛缩合反应合成手性苯并吡喃，首先考察了溶剂对反应的影响（表1）.结果表明，溶剂的性质对反应有显著影响.在乙腈、硝基甲烷和丙酮中，反应不发生；在甲苯和乙醚中，反应产率分别为95%和83%，ee值仅为62%；当以四氢呋喃、1，4－二氧六环为溶剂时，虽然ee值分别为78%和66%，但反应需要较长的时间，产率较低；在正己烷、4－氯苯甲醚和氯仿中，反应活性中等，ee值在56%～71%；反应在二氯甲烷和二氯乙烷中的效果最好，产率分别为93%和87%，ee值分别为83%和80%.

2.3 有机小分子酸对反应的影响

根据2.1的结果，以二氯甲烷为溶剂考察不同的有机小分子酸作辅助添加剂时对反应的影响.由表2可知，酸的性质对反应的影响很大.采用4－氯苯甲酸时，产率和ee值分别达到93%和83%，其它的有机小分子酸，如邻硝基苯甲酸、硬脂酸、3－甲基水杨酸、吡啶甲酸、乙酸、2，4，5－三甲基苯甲酸、4－氟－2－甲基苯甲酸，与4－氯苯甲酸相比，产率（28%～81%）和对映选择性（58%～70%）均降低；加入对硝基苯甲酸、苯硼酸时，反应没有活性.

表1 溶剂在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.1 Effect of solvents on the oxa－Michael/aldol reaction

表2 有机小分子酸在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.2 Effect of small organic molecule acids on the oxa－Michael/aldol reaction

2.4 有机小分子碱对反应的影响

有机小分子碱与反应物分子之间通过接受质子或给出电子对作用，形成活泼的负碳离子中间化合物，进而加速反应的进行.因此，笔者考察了不同的有机小分子碱对反应的影响（表3）.结果表明，当用DBU、TMEDA和咪唑作辅助添加剂时，反应不发生.用CD、CN、QN和QD时反应的产率（34%～42%）和ee值（49%～57%）均不高；用DMAP和2，4，6－三氯苯胺时反应产率分别为72%和76%，但ee值不高，分别为56%和62%.

表3 有机小分子碱在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.3 Effect of small organic molecule bases on the oxa－Michael/aldol reaction

2.5 酸碱混合使用对反应的影响

基于上述酸和碱单独催化反应的结果，考虑到酸碱同时存在可能会加速质子的转移进而促进反应的进行，因此进一步考察了酸碱混合使用对反应的影响（表4）.实验结果表明，当DBU、TMEDA和咪唑单独作辅助添加剂时，反应不发生（表3，1、3和4），加入4－氯苯甲酸后，反应的产率明显提高.当笔者将DMAP或2，4，6－三氯苯胺与4－氯苯甲酸混合使用与DMAP或2，4，6－三氯苯胺（表3，2和5）单独使用时相比，反应的产率变化不大，但ee值分别从56%和62%提高到75%和74%.

表4 酸碱混合使用在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.4 Effect of mixed use of small organic molecule acids together with bases on the oxa－Michael/aldol reaction

2.6 硅基Lewis酸对反应的影响

硅基Lewis酸既有一定的酸性可以作为辅助添加剂使用，又有可以和脯氨醇硅醚催化剂作用形成高价硅进而促进反应的进行.考察不同硅基Lewis酸对反应的影响.由表5可知，当使用三氟甲磺酸三甲基硅酯或者将三甲基氯硅烷和碘化钠混合使用时，反应不发生；而单独使用三甲基氯硅烷或将三甲基氯硅烷与醋酸银混合使用时反应的产率明显提高；使用其他的硅基Lewis酸催化的反应产率和ee值均一般.

2.7 水杨醛与肉桂醛的物质的量之比对反应的影响

根据优化的反应条件，对水杨醛与肉桂醛的物质的量之比进行考察，由表6可知，当n（水杨醛）∶n（肉桂醛）＝1∶10时，反应活性较低，产率仅为16%；当n（水杨醛）∶n（肉桂醛）＝10∶1时的产率可以达到92%，但ee值不高（67%））；当n（水杨醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1时反应效果最佳，可以达到93%的产率和83%的ee值.

表5 硅基Lewis酸在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.5 Effect of silyl Lewis acids on the oxa－Michael/aldol reaction

表6 水杨醛与肉桂醛的物质的量之比在oxa－Michael/aldol反应中的影响aTab.6 Effect of molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde on the oxa－Michael/aldol reaction

3 结 论

通过考察影响水杨醛与肉桂醛的氧杂迈克尔加成/羟醛缩合反应的各种因素，确定合成手性苯并吡喃化合物最优反应条件：脯氨醇硅醚为催化剂，二氯甲烷为溶剂，4－氯苯甲酸为添加剂，n（水杨醛）∶n（肉桂醛）＝2∶1，反应可以达到93%的产率和83%的ee值.

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The Influencing Factors on the Synthesis of Chiral Benzopyran Catalyzed by Prolinol Silyl Ether

SHEN Hao，YANG Ke－fang，LAI Guo－qiao，XU Li－wen

（Key Laboratory of Organosilicon Chemistry and Material Technology of Education Ministry，Hangzhou Normal University，Hangzhou 310012，China）

The experiment synthesized chiral benzopyran with the domino oxa－Michael/aldol reaction of salicyladehyde and cinnamaldehyde，investigated the factors influenced the reaction，and compared the effects of the ratios of solvent，small organic molecule acids，small organic molecule bases，the mixed use of small organic molecule acids together with bases，silyl Lewis acids and molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde on the reaction.The results show that with prolinol silyl ether as organocatalyst，dichloromethane as solvent，4－chlorobenzoic acid as addictive，and the molar ratio of salicylaldehyde to cinnamaldehyde is 2∶1，the yield can achieve 93%，and the excellent enantioselectivity can be 83%.

domino oxa－Michael/aldol reaction；benzopyran；prolinol silyl ether；chirality

O626.5

A

1674－232X（2012）01－0022－06

11.3969/j.issn.1674－232X.2012.01.005

2011－06－17

浙江省教育厅科研项目（Y200803767）.

杨科芳（1979—），女，助研，博士，主要从事高分子材料和有机化学研究.E－mail：yangkefang＠gmail.com