妊娠哺乳期骨质疏松的研究进展

王永丰，韩 瑛(综述)，王达义(审校)

(湖北医药学院附属太和医院脊柱外科，湖北十堰442000)

骨质疏松症是指单位体积内骨量减少，骨组织显微结构异常，导致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性疾病。妊娠哺乳期骨质疏松以急性腰背或髋股部疼痛为主要症状，可伴有功能障碍，钙的代谢在发病过程中起着决定性作用。妊娠哺乳期妇女，钙代谢除维持自身平衡外，尚需满足胎儿、婴儿生长发育的需要。有资料显示，国内75%妇女钙摄入严重不足，仅为孕妇日钙推荐量的一半，故推测妊娠哺乳期骨质疏松极为常见［1］，提示应重视妊娠哺乳期骨质疏松，预防其发生。

1 妊娠期孕妇变化

1.1 妊娠期孕妇钙量变化 妊娠期孕妇血钙、尿钙排泄率、肠道钙吸收率都有许多变化。血钙降低和血清蛋白的降低呈平行关系，均由血液稀释而引起。尿钙排泄率从正常非妊娠期妇女的160 mg/d增长到晚期妊娠的240 mg/d。肠道钙吸收率从非妊娠期妇女的25%增长到晚期妊娠的50%。这种肠道钙吸收率增长已成为诊断早期妊娠的依据，在此期间，母亲骨骼中钙贮备降低［2］，同时妊娠期孕妇需要吸收大量的钙来供给胎儿。通过母乳喂养的妇女，丢失的钙为300～400 mg/d，这意味着3个月哺乳将有25～30 g的钙丢失，占全身钙量的3%。如果哺乳期延长到6个月，意味着有6%的钙丢失，在哺乳前6个月，这些钙剂5%～10%来源于中轴骨。母亲乳汁中钙含量并不依赖于母亲吸收钙量的多少。总之，母亲钙摄取量以婴儿的需求量为标准，又独立于自身体内平衡机制，且丢失钙将在断奶后的几个月后恢复。

1.2 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3的变化 妊娠期血 1，25-(OH)2VD3等有适宜性改变，妊娠早期增长迅速，晚期达最高水平，除中期妊娠后适度降低。甲状旁腺素相关肽在妊娠中期增高［3-4］，其他变化，包括雌激素、泌乳素等均能够促进1，25-(OH)2VD3合成吸收及骨转换。催乳素通过增加骨量和钙吸收率提高生长激素效率［5］。妊娠中晚期雌激素、泌乳素均处于高水平，均可促进钙吸收。哺乳期，血钙及PTH均无改变，但妊娠晚期尿钙排出量增加。1，25-(OH)2VD3高水平逐渐降至正常，导致肠道钙吸收也逐渐下降。因此，钙的平衡机制在妊娠期发挥主要作用，由于1，25-(OH)2VD3增加导致钙吸收增加。其他相关激素也调整哺乳期钙和骨代谢，如甲状旁腺素相关肽在增加骨转换中有重要意义［6］。骨矿物质转换和骨转换可能由雌激素降低和哺乳早期催乳素升高所致。哺乳早期血雌激素降低可能导致骨转换增加［7］。断奶后，卵巢激素分泌量恢复并降低甲状旁腺素相关肽，促使骨量恢复。甲状旁腺素相关肽可能参与由母体向胎儿钙转移［8］。

2 妊娠期骨质疏松症的可能机制

在妊娠晚期或哺乳期妇女易发生骨质疏松性骨折特别是椎体发生压缩性骨折。其具体机制不明，可能是妇女先天性或获得性骨量减少，骨小梁改变使之不能承受生理状态下的负重而发生骨折，大多数患者血钙降低［9］。Parisi等［10］研究发现遗传因素可能是骨量降低的原因。雌激素的缺乏，雌激素水平降低可使骨转换增加和骨量丢失加快，且易致骨折。已证实雌激素替代治疗能有效预防和阻止骨量的丢失。多种基因决定骨量多少且对骨转换率起主要作用的竞争基因谱包括从调节钙体内平衡到涉及局部骨细胞修复和激活的一系列基因。目前候选基因多态性主要分为3类:①调节骨代谢的激素受体基因;②影响骨骼组分的基因;③影响骨转换的细胞因子基因或其受体基因。当前国际上最受关注的3个骨质疏松症候选基因是雌激素受体基因、维生素D受体基因和Ⅰ型胶原蛋白基因［11］。

3 妊娠期骨量变化

妊娠可以刺激骨内膜内生骨，增加长骨骨皮质厚度。Holmberg-Marttila等［12］报道，测定未孕和妊娠四次以上的两组妇女股骨皮质尺寸测量，股骨外径从未孕31.1 mm增至平均生育5.5代妇女32.7 mm(5.1%增长率)，组间皮质厚度从17.6 mm增至19.3 mm(9.5%增长率)。这项精确研究指出妊娠或哺乳可以增加股骨骨膜和骨内膜内生骨，许多长骨可能均有此现象，这可能解释新生儿骨骼出生时钙需求量增加，通过骨吸收导致骨小梁变化，且骨膜位置可能是哺乳期钙储存库。然而，最初观察表明哺乳期骨内膜无作用，反而从骨小梁开始吸收。妊娠期从母亲到婴儿实现肠道钙吸收的平衡和钙转换。妊娠早期骨吸收评价指标增加，妊娠晚期骨形成评价指标增加，表明骨转换大量增加。骨量重新分配，主要皮质区的骨膜和骨内膜增加，总平衡接近0。当钙摄取量为500 mg/d时，胎盘和肾脏总钙丢失导致负平衡约200 mg/d。大量钙源于骨骼，尤其是骨小梁。妊娠晚期，骨骼钙丢失150～250 mg/d，导致钙丢失13～22 g，相对于孕妇骨骼总钙的1.5%～2.5%。然而，骨小梁原始概率仅占全骨骼的20%，这部分丢失为8%～15%，说明骨丢失导致骨质疏松与妊娠相关。Henderson等［13］在研究多胎妊娠骨量变化时指出，对美国一组多胎妊娠史、哺乳期长的芬兰母亲与未孕妇女比较骨密度，人口钙摄取量无统计学意义。尽管高龄产妇骨密度降低已被证实，但最近一项对日本妇女的研究表明，连续妊娠对孕妇腰锥骨密度并未降低［14］。Giorgino等［15］观察 20 对双胞胎孕妇，骨量下降远远超过单胎妊娠。因此，应特别重视多胎妊娠母亲，特别是同时具有其他危险因素者。总之，多胎妊娠对骨量的影响尚待商榷。

Sowers等［16］调查显示，分娩后母乳喂养时间短或以人工喂养为主，骨形成吸收标志很快降到基础水平。相反，6个月母乳喂养的母亲，骨碱性磷酸酶升高，直到分娩12个月，生物标志才回到基线。在哺乳期前3个月，骨转换增长较快。众多学者认为分娩后喂养方式与哺乳期骨量改变有关。钙平衡体系在哺乳期起重要作用，肠道钙吸收增加。哺乳期1，25-(OH)2VD3水平未增长，而甲状旁腺素相关肽和催乳素导致骨转换保持高水平和细胞外液钙水平正常，骨吸收促进骨生长，以补充母亲奶水与肾脏丢失，在哺乳6个月骨量丢失约5%。饮食钙吸收和母亲奶水钙形成无相关性，因此在骨小梁中钙储存用于维持奶水中的足够钙量，当饮食中钙摄取低时骨丢失更为严重。6个月母乳喂养的母亲，脊柱骨小梁骨量完全重建需要6个月到1年的时间。断奶后雌激素增加，甲状腺旁腺激素减少。目前尚无研究证实，母乳喂养甚至长达12个月者是否能完全恢复骨量。

Melton等［17］证实妊娠晚期或哺乳期妇女易发生骨质疏松性骨折，特别是椎体压缩性骨折，这可能是妇女先天性或获得性骨量减少，骨小梁改变使之无法承受生理状态下的负重而致骨折，大多数患者血钙降低。Petersen等［18］研究证实生育单胎或多胎妇女髋骨、椎骨骨折风险其实很低。因此，一种可能假说解释为每次妊娠时，外径扩大和股骨皮质厚度增加，股骨近段尺寸改变起保护股骨骨折的作用。

骨质疏松的严重后果是发生骨折，因此有效预防是关键，干预措施包括规律锻炼、平衡饮食、避免高危行为，而妊娠哺乳期饮食习惯、体质量以及运动量的改变等都将影响骨代谢。Cranney等［19］研究证实，大量妇女在哺乳期摄取钙低导致脊柱骨密度降低4.2%，而安慰剂组降低4.9%。断奶后脊柱骨密度两组增加分别为5.9%和4.4%，钙 ＜800 mg/d，钙补充剂量有保护作用。钙剂和维生素D是各种治疗方法的必要条件。二膦酸盐可抑制破骨细胞活性，降低骨转换，增加骨密度，是骨质疏松症一线治疗药物。大量临床试验显示二膦酸盐对妊娠和哺乳期妇女有显著的治疗效果，并能有效预防椎骨、非椎骨和股骨颈骨折［20］。Tanriover等［21］研究双胎妊娠后发生严重骨质疏松年轻妇女，首先给予双膦酸盐，后给予雷奈酸锶，骨密度显著增加，雷奈酸锶可能是一种妊娠哺乳期骨质疏松治疗新的替代药物。

4 结语

妊娠哺乳期骨质疏松病因未明，大多数妊娠哺乳期妇女补足钙量，避免危险因素，一旦发生腰背或髋股疼痛，可行骨量测定和必要的影像学检查，及早诊断，积极治疗。目前，促进骨矿化药物与抑制骨吸收药物用于妊娠哺乳期骨质疏松的治疗，对于骨折患者，应积极选择合适的手术方案，以期获得良好的预后。

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