地奥司明的药理活性研究进展

李文哲 巩龙 王霖 李鹏飞 王春暖

(1.沈阳军区兴城疗养院药剂科，125105；2.解放军313医院药械科，125000)

地奥司明(Diosmin)，又名香叶木苷(图1)，是一种广泛存在于各种植物中的天然黄酮糖苷类化合物。其结构是由苷元香叶木素(Diosmetin，图1)的7-位羟基和芸香糖经葡萄糖的1-位相连而成。与橙皮苷(Hesperiden，图1)区别在于2，3-位的双键。可由橙皮苷经氧化而得。

图1 地奥司明、香叶木素和橙皮苷化学结构式

地奥司明最早是在1925年由Scrophularia nodosa中提取分离得到的。作为一种血管保护剂，具有增强静脉张力、改善微循环、促进淋巴回流等功效，主要用于治疗慢性静脉功能不全、痔疮、淋巴水肿和静脉曲张等症。地奥司明最早于1969年被用作药物使用。经施维雅公司开发，地奥司明于1987年在法国上市，商品名爱脉朗，适应证：静脉淋巴功能不全相关的各种症状(腿部沉重、疼痛、晨起酸胀不适感)和急性痔发作有关的各种症状。药代动力学研究表明，地奥司明的糖苷键能够被人体内的肠道菌群迅速降解为苷元香叶木素和芸香糖，并以香叶木素的形式被人体吸收并降解，其血浆半衰期为26～43 h[1]。香叶木素被体内的酶降解为酚酸类物质及其甘氨酸的结合物并经肾脏排出体外[1-2]。

近年来，地奥司明一些新的功效越来越受到人们的重视，研究人员发现，其在抗肿瘤、治疗糖尿病、抗炎等方面表现出很好的活性。

1 地奥司明的药代动力学特征和作用机制

药代动力学研究表明，地奥司明的糖苷键能够被人体内的肠道菌群迅速降解为苷元香叶木素和芸香糖，并以香叶木素的形式被人体吸收并降解，其血浆半衰期为26～43 h。香叶木素被体内的酶降解为酚酸类物质及其甘氨酸的结合物并经肾脏排出体外[1-2]。地奥司明的作用机制很复杂，包括改善静脉张力、增强淋巴回流、保护毛细血管微循环、阻断炎症反应和降低毛细血管通透性等[3-6]。

包括地奥司明在内的一些黄酮类化合物是前列腺素E2(PGE2)和血栓素A2(TxA2)[7]的有效抑制剂，同时还能够抑制白细胞的活化、迁移和黏附。地奥司明能够显著的降低血浆中黏附分子水平和降低嗜中性粒细胞的活化，从而起到保护微循环的作用[8-9]。

2 地奥司明的药理作用研究

2.1 治疗慢性静脉功能不全 下肢慢性静脉功能不全(CVI)是周围静脉因血液向心回流障碍所致的临床综合征，包括下肢静脉曲张、原发性深静脉瓣膜功能不全、下肢深静脉血栓形成等。患者可以有腿部沉重、乏力、酸胀、刺痛、麻木感、水肿、瘙痒感；若病程较长，在疾病后期可出现皮肤营养性改变，如色素沉着、湿疹、浅表静脉血栓硬结形成、静脉性溃疡(俗称“老烂腿”)等。部分患者出现患处血管破裂急性出血，或慢性皮肤溃疡经久不愈，有恶变的可能。Smith PC通过Meta-分析研究表明，口服Daflon 500 mg(含地奥司明450 mg，橙皮苷50 mg的微粒化制剂)，作为治疗腿部溃疡的传统疗法的辅助用药，能够加速治疗过程[10]。

在慢性静脉功能不全发展到较为严重的阶段时，Ramelet AA研究结果表明，由于对静脉、淋巴管、微循环等具有广泛的作用，Daflon 500 mg不仅可以作为慢性静脉功能不全早期阶段的治疗药物，在病情发展到较为严重的阶段时，配合压力疗法、硬化疗法或者手术治疗，Daflon 500 mg也能起到明显的治疗作用[3]。

2.2 治疗痔疮 一些大规模的临床试验已经证明地奥司明能够控制急性或者慢性痔疮症状。一个双盲对照试验结果表明，试验组(Daflon 500 mg，2片/d，给药60 d)在痔疮常见的疼痛、水肿、出血等症状上明显轻于安慰剂组[11]。Ho等人[12]的研究表明，对出血性内痔患者，Daflon 500 mg结合膳食纤维治疗、结扎结合膳食纤维治疗以及单独通过食用膳食纤维三种疗法，结果表明，Daflon 500 mg结合膳食纤维治疗能够较早地控制出血症状，并且没有并发症和副作用产生，表现出良好的治疗效果。

2.3 抗炎作用 Crespo ME等人研究了由三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎模型中，地奥司明和橙皮苷的抗炎作用。研究结果表明，地奥司明和橙皮苷对结肠炎均有抑制作用，其机制可能与其能够防止氧化损伤有关[13]。

Bergan John J通过随机试验的方法发现，在慢性静脉功能不全弹性压缩治疗的过程中，配合使用Daflon 500 mg，2片/d，服用60 d，能够加速腿部溃疡的治愈。而腿部溃疡与静脉高压和炎症反应有关，而每天2片Daflon 500 mg的剂量能够有效地阻断炎症级联反应[14]。

2.4 抗肿瘤活性 地奥司明在抗肿瘤方面的应用受到了很大的重视，研究发现，地奥司明在抑制肿瘤细胞的转移、增生及凋亡等方面均表现出一定的作用[15-16]。

Martinez Conesa，Cristina等人的研究表明，地奥司明能够显著的抑制黑色素瘤的转移，并推测，结构因素能够影响其抑制黑色素瘤转移的活性[15]。Tran Duc Dung等人研究了地奥司明在对体外HA22T人体肝脏肿瘤细胞的活性和小鼠异种移植模型的体内活性。研究结果表明，地奥司明能够显著地促进HA22T的凋亡并通过剂量依赖性的抑制蛋白磷酸酶2(PP2A)而减小异种移植裸鼠体内肿瘤的体积[16]。

2.5 抑制药物外排作用 Yoo HH等人对橘柑类黄酮对人体肠道Coco2细胞中P-糖蛋白介导的药物外排作用的影响作了研究。研究结果表明，地奥司明能够有效地阻断Coco2细胞内P-糖蛋白介导的药物外排作用，地奥司明可以促进能够作为P-糖蛋白底物的药物的吸收[17]。Rajnarayana K等人对一些天然的黄酮类化合物对尼群地平转运过程的影响做了相关的研究，研究结果表明，尼群地平作为一种P-糖蛋白的底物，地奥司明能够有效地降低尼群地平的转运率[18]。

2.6 其他作用 地奥司明在治疗糖尿病[19]、瘀滞性皮炎[3]、伤口愈合[20]、病毒感染[21]等方面都有一定的功效，近年来受到科研人员的很大关注。

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