氨基膦氧类有机小分子催化剂的制备及其催化的对N-取代苯乙酮亚胺的不对称硅氢化还原

李 扬， 伍辛军， 王 超， 孙 健

(1. 中国科学院 成都生物研究所 天然产物中心，四川 成都 610041; 2. 中国科学院 研究生院，北京 100049)

手性含氮化合物广泛存在于自然界中，如氨基酸、葡萄糖、生物碱等，且多数具有生物活性。许多手性胺可对酸进行有效拆分[1,2]。

亚胺的不对称还原反应是制备手性胺的有效方法之一。有机小分子催化亚胺的不对称还原以其简便经济、反应条件温和、环境友好等特点，受到普遍关注[3～5]。经过近十年的发展，路易斯碱催化三氯氢硅对亚胺的还原已取得了较大进展[6,7]。本课题组设计合成的一系列路易斯碱有机小分子催化剂在N-芳基亚胺，N-烷基亚胺的不对称硅氢化还原反应中取得了很好的效果[8～14]。

Scheme1

Scheme2

氨基膦氧类化合物不仅在天然产物合成中有广泛应用，还可用作催化剂催化多类不对称反应，已成功应用于不对称Aldol反应，Michael加成等反应中[15～17]，但对亚胺的不对称硅氢化还原反应中的应用，还未见文献报道。

本文首次利用L-酒石酸和L-扁桃酸对吡咯烷/哌啶衍生的氨基膦氧化合物进行拆分制得氨基膦氧类有机小分子催化剂Ⅰ～Ⅳ(Scheme 1),其结构经1H NMR表征。首次将Ⅰ～Ⅳ应用于N-取代苯乙酮亚胺(1a～1c)的不对称硅氢化还原反应中，以中等收率和对映体选择性获得相应的N-取代苯基手性胺(2a～2c， Scheme 2)。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Brucker 600和300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1200型高效液相色谱仪(HPLC，手性柱：AS-H， AD-H， OD-H和OJ-H，购于Daicel 化学有限公司)。

消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷[16]，消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[16]和Ⅳ[18]按文献方法制备；其余所用试剂均为分析纯。

1．2 Ⅰ～Ⅲ的制备

在10 mL反应试管中加入消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷100 mg(0.37 mmol), L-酒石酸28 mg(0.19 mmol)和无水乙醇5 mL，搅拌下加热至回流直至产生的固体全部溶解。冷却至室温析晶，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，干燥得2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷的酒石酸盐50 mg,收率32%。将其溶于氨水(5 mL)中，调至pH 9～10；用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，蒸干溶剂得白色固体Ⅰ 25 mg，收率90%；1H NMRδ: 7.93(m, 2H), 7.81～7.77(m, 2H), 7.48(s, 6H), 3.89～3.83(m, 1H), 3.02～2.92(m, 1H), 2.90～2.89(m, 1H), 2.01～1.78(m, 3H), 1.78～1.71(m, 2H)。

在反应瓶中加入Ⅰ 530 mg(2 mmol)和甲酸2 mL,冰水浴冷却，搅拌下滴加乙酸酐0.7 mL,滴毕，于室温反应3.5 h。减压蒸出溶剂，残余物用水溶解，用饱和碳酸氢钠溶液调至pH9～10；用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(二氯甲烷) ∶V(甲醇)=10 ∶1]纯化得白色固体Ⅱ，产率80%。

用消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶[110 mg(0.37 mmol)]替代消旋2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷， L-扁桃酸[30 mg(0.19 mmol)]替代L-酒石酸，乙酸乙酯替代无水乙醇，用合成Ⅰ类似的方法合成白色固体Ⅲ 30 mg，收率90%；1H NMRδ: 8.00～7.97(m, 2H), 7.87～7.84(m, 2H), 7.61～7.50(m, 6H), 3.53～3.50(m, 1H), 3.18(d,J=11.3 Hz, 1H), 2.66(dt,J=2.6 Hz, 11.7 Hz, 1H), 1.93～1.92(m, 1H), 1.83～1.82(d,J=13.2 Hz, 3H), 1.70～1.53(m, 2H), 1.50～1.44(m, 2H)。

1.3 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亚胺的催化不对称硅氢化还原反应

在10 mL具塞试管中加入催化剂0.02 mmol，亚胺(1a～1c)0.2 mmol和干燥甲苯1 mL，搅拌下于-20 ℃加入HSiCl30.06 mL，反应 24 h。用饱和碳酸氢钠溶液(1 mL)淬灭反应后，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=20 ∶1]纯化得N-取代苯基手性胺(2a～2c)。

2 结果与讨论

实验中我们发现，用葡萄糖对消旋的2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷和消旋2-二苯基膦酰基-1-哌啶进行拆分时，其Ⅰ和Ⅲ的ee值仅为84%和56%。后改用L-酒石酸在无水乙醇中对2-二苯基膦酰基-1-吡咯烷进行拆分，Ⅰ的ee值高过99%；用L-扁桃酸对2-二苯基膦酰基-1-哌啶进行拆分，Ⅲ的ee值达98%。

以1的不对称硅氢化反应(Scheme 2)为模板，反应条件同1．3，考察Ⅰ～Ⅳ的催化性能，实验结果见表1和表2。

表1 Ⅰ～Ⅳ催化的N-取代苯乙酮亚胺的不对称硅氢化反应*Table 1 Ⅰ～Ⅳ catalyzed asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*以甲苯为溶剂，其余反应条件同1．3；分离收率；ee由HPLC测定

由表1可见，底物为N-对甲氧基苯基-苯乙酮亚胺(1a)时， Ⅰ和Ⅱ的催化效果较好，取得中等水平的收率和对映体选择性；而Ⅲ几乎没有催化活性。底物为N-苯基苯乙酮亚胺(1b)时，催化剂活性明显下降，最高只能获得40%的收率，但是对映体选择性有所提高，最高可达64%ee；底物为N-苄基苯乙酮亚胺(1c)时， Ⅱ催化活性最佳，Ⅳ的对映体选择性最高，可得47%ee。

综合反应活性和对应选择性两方面的因素，选择1a为模板底物，对催化剂Ⅱ的溶剂效应进行了考察(表2)，发现除甲苯外，常见溶剂均不适合此反应。虽然所选溶剂均能取得较好的对映体选择性，但2a的收率均较低，最高只有34%。

表2 溶剂对N-取代苯乙酮亚胺的不对称硅氢化反应的影响*Table 2 Effect of solvent on asymmetric hydrosilylation of N-substituted acetophenone ketimines

*同表1

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