柳氮磺胺吡啶的合成工艺改进

金 灿， 林晓清， 苏为科

(浙江工业大学 药学院 制药工程教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

柳氮磺胺吡啶(3)是用于治疗炎症性肠病[1～3]的磺胺类抗菌药。口服后被肠内细菌裂解成5-氨基水杨酸和磺胺吡啶。5-氨基水杨酸与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起到抗菌消炎和免疫抑制作用[4，5]。

3的合成主要以磺胺吡啶(1)为原料，亚硝酸钠为重氮化试剂，在水相中经重氮化反应后再与水杨酸偶合而得[6，7]。也有以亚硝酸异戊酯为重氮化试剂，反应在有机溶剂中进行[8]。但合成3的文献方法[6～8]均存在反应时间长，局部反应过热，重氮盐容易发生水解等副反应，致使3的收率较低。

Scheme1

本文对3的合成工艺进行改进。1与亚硝酸钠在管式反应中经重氮化反应合成得重氮盐(2)； 2与水杨酸偶合制得3(Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。并对合成3的工艺进行了研究，得出最佳的合成工艺条件为：管式反应温度10 ℃，进料速度40 mL·min-1,n(水杨酸) ∶n(1)=1.25。在最佳反应条件下，总收率87%。

采用管式反应器合成3的改进方法，不仅具有缩短反应时间，减少副产物的生成，而且安全，总收率提高至87%。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

B-540型电热熔点仪；Varian-400 MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)；Trace DSQ FINNIGSN型质谱仪；BT100-2J型蠕动泵。

1，工业品；其余所用剂均为分析纯。

1.2 3的合成

在烧杯中加入125 g(100 mmol)，水100 mL和浓盐酸19 mL(350 mmol)，搅拌使其溶解。加水至总体积为200 mL得溶液A。

在烧杯中加入亚硝酸钠8 g (110 mmol)，加水至总体积为200 mL得溶液B。

在图1的反应装置中,将溶液A和溶液B由蠕动泵分别输送至管式反应器中(管长3 m,进料速度40 mL·min-1,温度10 ℃，经Y形管混合后进入管式反应器，停留时间10 s，进料时间5 min)得黄色溶液2。

图1 管式反应器Figure 1 Tubular reactor

在三口瓶中依次加入水杨酸17 g(125 mmoL)，氢氧化钠21 g(520 mmoL)和水100 mL，搅拌使其溶解；冰盐浴冷却至0 ℃左右，强烈搅拌下滴加2(0 ℃～5 ℃， pH 10左右)，滴毕，反应1．5 h。用3 mol·L-1盐酸调至pH 3左右，析出固体。升温至80 ℃(浴温)，趁热过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得淡黄色固体3，收率87%， m.p.244 ℃～246 ℃;1H NMRδ： 6.85(t,J=8.4 Hz, 1H), 7.15(d,J=9.2 Hz, 1H), 7.22(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.75(m, 3H), 7.95(m, 3H), 8.03(m, 2H), 8.08(dd,J=6.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 8.34(d,J=2.8 Hz, 1H);13C NMRδ： 113.71, 114.29, 114.56, 118.36, 122.52, 126.18, 127.59, 128.86, 141.1, 141.3, 143.71, 144.18, 153.11, 153.37, 163.87, 170.91; ESI-MSm/z: 397(M-H)。

2 结果与讨论

对合成3的工艺条件进行优化。考察了管式反应温度对3收率的影响，结果见表1。重氮盐在高温下不稳定，容易发生水解反应生成相应的酚并放出氮气。实验发现，2在10 ℃下也较稳定，反应效果较好。这是由于在管式反应中，反应时间容易控制且较短，物料的返混小，较好抑制了副反应。从表1可见，最佳反应温度为10 ℃，温度继续提高，易出现副反应，影响收率。

表1 管式反应温度对3收率的影响*Table 1 Effect of tubular temperature on yield of 3

*反应条件同1.2

表2 停留时间对3收率的影响*Table 2 Effect of the residence time on yield of 3

*管式反应温度10 ℃，其余反应条件同1．2

反应温度为10 ℃，其余反应条件同1．2，考察停留时间对3收率的影响，结果见表2。在管式反应器中，1和亚硝酸钠的流动性较好，反应速度明显比反应釜快。由表2可见,调整进料速度，可以控制反应的停留时间。停留时间较长时，物料的流速降低，导致混合情况相对不理想。停留时间较短时，反应可能尚未完全进行，影响反应收率；当进料速度为40 mL·min-1时，反应效果比较好，收率最高(87%)。

水杨酸用量对3收率的影响见表3。由表3可见，y=n(水杨酸) ∶n(1)=1 ∶1时，2不能完全转化完，使其水解生成过多副产物，导致收率较低。而继续提高y，收率明显提高；当y=1.25时，收率达87%；y大于1.25时，收率变化不明显。由此可见，最佳的y=1.25。

综上所述，合成3的最佳条件为： 管式反应温度10 ℃，进料速度40 mL·min-1，y=1.25，收率87%。

表3 水杨酸用量对3收率的影响*Table 3 Effect of the amount of salicylic acid on yield 3

*y=n(水杨酸) ∶n(1)，其余反应条件同1．2

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