N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷合成工艺改进

林 波 章玉华 张峰强 张正兵

(浙江海翔川南药业有限公司，浙江 临海 317000)

N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)，是一种重要的医药中间体，可用于抗精神病、戒毒以及抗病毒类药物的生产[1]；也可用于药物克敏停中间体的生产[2]。同时N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷的氮上的氢被取代后还可以制成一系列新药，这类药物大多是5-HT 受体，可以治疗失眠、头痛、抑郁等[3]。

已经报道1的合成方法较多，完整的合成路线主要有：①以2-羟甲基吡咯烷为起始原料，经过BOC保护，甲磺酸酯化，氰化，还原四步合成[4]。该合成路线长，使用较贵的2-羟基甲基吡咯烷为原料，并且合成过程中使用到剧毒的氰化钠，导致成本及安全要求高，限制了工业化生产。②以2-胺乙基四氢呋喃为起始原料，经溴化氢或氯化亚砜开环，然后在甲胺作用下闭环，二步合成[5]。该合成路线，原料不易得，并且使用到强腐蚀性的溴化氢或氯化亚砜，高温条件反应，对设备和安全要求极高，不适合工业化生产。③以N-甲基-3-氰基哌啶为原料，经过氢化，重排，二步合成[5]。该合成路线，同样存在原料不易得，并且氢化压力要求5～10 MPa，对设备要求高，不适合工业化生产。④以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯为主要原料，先反应生成2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)，然后脱羧，氢化还原，三步合成[3]。该合成路线，原料易得，反应条件简单，但中间体纯度低(67%)，反应时间长(48 h)，导致生产成本高，限制了工业化生产。⑤以N-甲基吡咯烷酮为原料，经过氢化得到2-羟甲基吡咯烷，然后在液溴或草酰氯和乙醇钠作用下，与硝基乙烷反应生成中间体，最后氢化还原，三步合成[6]。该合成路线，原料易得，但需二次氢化还原，并且使用了强腐蚀性的液溴或草酰氯，对设备和安全要求较高，限制了工业化应用。

本文在文献报道④的工艺基础上[3]，进行工艺改进研究，合成路线如图1所示。主要在以下方面进行了改进：①以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯为主要原料反应得到2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)。改用水替代甲醇为结晶溶剂，保证收率及质量的同时，降低了成本；②2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)在脱羧剂的作用下得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)。改用6 mol·L-1盐酸替代对甲苯磺酸作为脱羧剂，反应时间由48 h缩短至1 h，同时将产品纯度由67%提升至93%；③2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)在雷尼镍的作用下氢化还原得到N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)。改用甲醇作为反应溶剂，降低氢化反应压力，有效地降低偶合杂质的产生。改进后的工艺，成本低，条件温和，更适用大规模工业化生产。

图1 化合物1的合成路线Fig. 1 Synthetic Route of 1

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

试剂：甲基吡咯烷酮(滨州裕能化工有限公司，含量>99%)；氰乙酸甲酯(阿拉丁试剂(上海)有限公司，含量99%)；其它试剂或溶剂均为市售分析纯或化学纯。

仪器：安捷伦7890B气相色谱仪器；瑞士Bruker DMX-500型核磁共振仪。

1.2 合成方法

1.2.1 2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)的合成

在氮气保护下，往干燥的2L四口烧瓶中加入N-甲基吡咯烷酮(135 g，1.38mol)和硫酸二甲酯(214.5 g，1.70 mol)，搅拌升温至80～90 ℃。保温反应4 h。保温完毕，用冰水降温至5 ℃以下。控制内温5 ℃以下，滴加甲醇钠溶液【用甲醇钠(74.5 g，1.38 mol)和甲醇(700 ml)配制而成，并预冷至5 ℃以下】。滴加完毕，保温反应2 h。保温完毕，升温至10～20 ℃。控制内温10～20 ℃，滴加氰乙酸甲酯(205 g，2.07 mol)。滴加完毕，保温反应6 h。

保温完毕，将反应液转移至3 L四口烧瓶中，减压蒸馏浓缩至干。加入水(2 000 ml)，升温至80～90 ℃。保温搅拌至完全溶解。降温至5 ℃以下，抽滤，并用冰水(500 ml)淋洗，得湿品，真空干燥得白色结晶性粉末207.6 g，收率为84.8%，纯度98.0%(GC)。

1.2.2 2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)的合成

在带有气球的2 L四口烧瓶中加入2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)(100 g，0.55 mol)、6 mol·L-1盐酸(625 ml)，搅拌升温至80～90 ℃。控制内温80～90 ℃，保温反应1 h。保温完毕，降温至20～30 ℃。滴加30%液碱(约50 g)，调节pH值7～8。加入二氯甲烷(150 ml*3)萃取，得有机层。再用饮用水(100 ml*3)洗涤，得有机层。减压蒸馏浓缩至干，得淡黄色液体42.3 g，收率为63.8%，纯度93.0%(GC)。

1.2.3 N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)的合成

在1L氢化釜中加入2-(1-甲基-2-亚吡咯烷基)乙腈(6)(40.0 g，0.33 mol)、雷尼镍(20 g，预先活化)和甲醇(400 mL)。惰化氢化釜，控制内温20～30 ℃，连续通入氢气保持压力0.4～0.5 MPa，氢化反应至氢气不在消耗为止。氢化完毕，抽滤，并用甲醇(50 ml*2)淋洗，收集滤液及淋洗。减压蒸馏浓缩至干，得残液。再减压精馏，收集(沸点：100～105 ℃/60 mmHg)馏分，得无色液体35.9 g，收率85.5%，纯度99.0%(GC)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ:2.99～3.08(m,1H)，2.57～2.73(m,2H)，2.33(s,3H)，2.22(s,1H)，2.10～2.16(m,1H)，1.78～2.08(m,4H)，1.35～1.51(m,4H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ:65.72，57.93，40.62，40.35，37.74，31.61，22.60。

2 结果与讨论

2.1 盐酸浓度对2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)收率的影响

2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)在盐酸的作用下脱羧得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)。在其它条件不变的情况下，考察不同浓度的盐酸，对得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)收率的影响，结果如表1所示。

表1 盐酸浓度对2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)收率的影响Tab. 1 Effect of the concentration of hydrochloric acid on the yield of 2-(1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetonitrile(6)

从表1可看出，随着盐酸浓度增加，2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)收率在不断升高，但升高速度在下降。使用6 mol·L-1盐酸与12 mol·L-1盐酸反应得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)收率相差不大，基于经济和安全的考虑，最终选择盐酸浓度为6 mol·L-1。

2.2 反应时间对2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)含量的影响

2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)在盐酸的作用下脱羧得到2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)。在其它条件不变的情况下，考察不同反应时间，对生成的2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)含量的影响，结果如表2所示。

表2 反应时间对2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)含量的影响Tab. 2 Effect of reaction time on the content of 2- (1-methyl-2-pyrrolidinylidene)acetonitrile (6)

从表2可看出，反应时间小于1 h，由于原料未反应完全，导致2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)含量低。反应时间超过1 h，含量却在下降，主要原因是高温强酸的条件下，产品发生了降解。最终选择反应时间为1h。

3 结论

本研究改进以N-甲基吡咯烷酮和氰乙酸甲酯为主要原料，先生成2-氰基-2-(1-甲基吡咯烷-2-亚甲基)乙酸甲酯(5)，然后脱羧，氢化还原，三步合成N-甲基-2-(2-氨乙基)吡咯烷(1)的合成工艺。同时对2-(1-甲基-2-吡咯烷基亚基)乙腈(6)合成条件进行优化，确定最佳盐酸浓度为6 mol·L-1，最佳反应时间为1 h。改进后的工艺，成本低，条件温和，总收率为46.2%，最终产品纯度为99.0%，更适用大规模工业化生产。