抗结肠炎药美沙拉嗪的合成研究进展

巩冰倩 张文雯 杨利苹 叶爱英 翁智兵

(常州工程职业技术学院 化工与制药工程学院，江苏 常州 213164)

美沙拉嗪，又名马沙拉嗪，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-ASA)，是治疗溃疡性结肠炎的药物。随着人们生活方式的不断变化，溃疡性结肠炎的发病率不断上升[1]。与其它同类药物相比，美沙拉嗪具有结肠定位释放，低毒性，低不良反应和耐受性强等特点。一经面市，就成为抗结肠炎的临床首选药物[2]。近年有研究表明[3]，美沙拉嗪在治疗由视黄醛循环障碍引起的视网膜疾病方面具有极好的应用前景。因此，研究该药的化学制备方法具有重要的现实意义。

美沙拉嗪最初由瑞典Pharmacia AB开发，英国Tillots Labs于1985年6月上市[4]。国内目前批准的美沙拉嗪原料药生产厂家不多。本文就美沙拉嗪原料药合成研究进展进行综述，以期为该原料药的合成研究提供参考。

1 水杨酸硝化还原法

水杨酸硝化还原法是以水杨酸(1)为原料，经硝化反应合成5-硝基水杨酸(2)，再还原得5-氨基水杨酸(3)。

该法在20世纪20年代就已有报道[5]，是一种较早用于制备5-氨基水杨酸的方法。硝化反应以不同浓度的硝酸[5-6]或硝酸与硫酸[7]或硝酸与冰醋酸[8-11]的混合液作为硝化剂。由于硝基苯分子中羟基及羧基的定位作用，硝化反应在生成化合物2的同时，还生成了大量的3-硝基水杨酸，致使中间体分离麻烦，产物收率不高，仅30～40%[5-8]。王勤等[12]提出了水杨酸在固体酸催化下，被硝酸选择性硝化，合成化合物3，可提高硝化反应的选择性,该法催化剂不明确，且未见后续报道。

化合物2经还原反应得到3的选择性还原过程，是获得目标化合物的最终步骤。文献主要报道了金属还原和催化氢化两种方法。

金属还原剂主要是铁粉[4-9，11]和锌粉[5,13]两种，都是金属与给质子剂结合，选择性还原芳环上的硝基。虽然铁粉较锌粉的成本有所降低，二者在反应时均需在盐酸存在下进行，造成严重的污染和设备腐蚀，收率不高，多在60～70%间。

Gabriele Breviglieri等[14]人尝试用金属镍作催化剂，在回流下加入水合肼，将2还原成3，收率可达89%。此工艺为硝基化合物的转移氢化法还原，肼为供氢体，反应设备和操作较简便，只需将硝基化合物与过量的水合肼溶于醇中，然后加入镍、钯等氢化催化剂，在较温和的条件下即可完成反应。分子中的羧基不受影响。但肼有较强毒性，与空气接触或高温情况下有爆炸分解的安全隐患。

催化氢化是化合物2在铂[15-16]或钯[10，16]或镍[12,14]等金属催化剂下，在一定的压力和温度下，以氢气为还原剂，通过催化剂和反应条件选择性还原芳环上的硝基，使其得到化合物3。反应收率在90%以上，通常，使用活性镍时，氢气压力和温度要求较高，而钯和铂可在较温和的条件下进行。与金属还原相比，收率明显提高。但反应过程需使用贵金属作催化剂，且在高压条件下进行，反应成本高，操作麻烦。

以1为原料经硝化-还原制备化合物3的合成方法，工艺虽成熟，但硝化反应不仅反应选择性差，反应收率低，而且放热性强，存在着安全生产隐患。还原反应污染严重，生产成本较高，不符合目前的工业化生产要求。

2 苯偶氮水杨酸还原法

苯偶氮水杨酸还原法是目前工业上制备美沙拉嗪的主流方法。此法[17-19]多以苯胺(4)为原料，经重氮化合成氯化重氮苯(5)或直接以5为原料[20]，再与水杨酸在低温下偶合得苯偶氮水杨酸(6)，进一步还原合成化合物3。反应路线如下。

通过氮-氮键的还原获得伯胺的方法较多，主要有连二亚硫酸钠化学还原法和催化氢化还原法。

连二亚硫酸钠是常用的还原剂，还原能力强，但在水溶液中迅速分解，产生大量有害气体。实际操作中，连二亚硫酸钠通常在碱性条件下加入6中，还原得到3。反应总收率60～70%[17-21]。

廖如佴[22]提出了在亚硫酸钠和2-羟基-5-甲基-3-硝基吡啶混合液中，将偶氮苯水杨酸和氯化钼升温回流反应，加入二甲苯溶液，后处理得化合物，单步反应收率可达91%。

催化氢化还原一种是以雷尼镍为催化剂[23-24],苯偶氮水杨酸溶液直接加氢，在一定氢压下反应，化合物3的总收率在50～60%左右。另一种是戴国华等[25]人采用的以水合肼、Raney Ni催化转移氢化还原，收率70%。

苯偶氮水杨酸还原法在原料及产物中均有苯胺存在，毒性较大，不仅不符合绿色化学的生产要求，也严重影响了原料药的质量要求。

为避免苯胺，相继出现了以取代苯胺代替苯胺为原料使用[25-26]，其中，以G.桑切斯-卡努[27]提出的方法为佳，文中以对氨基苯磺酸取代苯胺，由重氮化反应制得对磺基重氮苯盐，再与水杨酸偶合得5-(对-磺苯基偶氮)-水杨酸，并将其通过低温特殊电极，直接电化学还原制备对氨基苯酚类化合物，避免了连二亚硫酸钠的使用，收率大于80%。反应路线如下。

苯偶氮水杨酸还原法克服了水杨酸硝基还原法中水杨酸硝化的多位选择性问题，使产品总收率得到提高。但反应步骤多，过程中需多次进行酸碱中和，操作繁复。重氮化合物不稳定，遇光易分解，干燥的重氮盐会分解放出氮气而爆炸，存在安全隐患。

3 Kolbe-Schmitt法

Kolbe-Schmitt反应是在干燥的酚钠或类似物上与亲电试剂二氧化碳发生甲酰化反应，最终在芳环上形成羧基。文献[28-31]根据Kolbe-Schmitt反应，以对氨基苯酚为原料，在催化剂作用下，于高温高压气固反应得化合物3，收率80～90%。反应路线如下。

Hailiang LÜ等[33]人使用超临界CO2气体，在高温高压下与酚钠反应制备5-氨基水杨酸，收率大于90%。

该法工艺路线简单，收率高。但反应为气固相反应，局部易过热，氨基苯酚在高温高压下易被氧化和聚合，且毒性大。对此，李光兴等[32]人参考印度专利[29]，对原料9进行了改进。以对乙酰氨基苯酚(10)和碱性氢氧化物或其碳酸盐为原料，在固体催化剂存在下，经二氧化碳气相催化羧化制备5-氨基水杨酸盐(11)，再酸化得产物。收率最高达92%。

刘志刚等[34]人以对氨基苯酚钠为原料，加入离子液体氯化1-丁基-3-甲基咪唑，通入二氧化碳气体，在高温高压下将气固羧合反应改为气液羧合反应，得5-氨基水杨酸钠的反应混合物后，用盐酸酸化，收率81%。

Kolbe-Schmitt法工艺路线短，反应收率高。反应对水敏感，即使是微量的水也会显著降低产品的量，无水操作要求高。且需高温高压，反应条件苛刻，操作不便。原料毒性大，不符合环保及药品生产要求。同时，由于苯环上-OH、-NH2(或-NHCOCH3)的定位效应，反应中仍会有一定量的异构体存在，给后处理带来麻烦。

4 卤代芳烃水解还原法

郑玉梅等[35]人以邻氯苯甲酸(12)为起始原料，硝化反应生成5-硝基邻氯苯甲酸(13)，也有报道[36-37]直接以13为起始原料，根据卤代烃的水解原理，在碱性条件下水解得到2,经锌粉/盐酸还原得到最终产物。总收率28.7%。反应路线如下。

李运山等[38]人在此基础上对反应条件做了改进，12得13后，以铜粉催化、吡啶助催化13生成2，在锌- 甲酸肼复合体系作用下还原得目标化合物。报道总收率约88%。

卤代芳烃水解还原法中，苯环上吸电子基尤其是对位硝基的存在，使5-硝基邻氯苯甲酸的水解反应较易进行，且反应选择性较好。但卤代芳烃为环境有害物质，后期还原反应中同样有成本高或污染严重等问题存在。

综上所述，美沙拉嗪的合成仍存在较多壁垒和挑战，诸如如何降低原料成本，如何确保反应过程绿色环保，如何确定原料、辅料安全无毒，如何提高产率等。随着原料药合成研究的不断深入，开发无毒、生物相容、生物可降解的美沙拉嗪原料药仍是今后研究重点，以满足工业生产中“优质、高产、低耗、环保”的要求。

致谢：江苏亚邦强生药业有限公司横向课题“抗结肠炎药物美沙拉嗪原料药合成工艺研究”经费支持。