GRP78在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用*

张丽丽， 吕敏丽， 张慧英△， 王黎敏， 田小霞，贾建桃， 冀菁荃， 来丽娜， 宋丽华， 韩德五， JI Cheng

(长治医学院 1病理生理学教研室，3机能实验室，4药理学教研室，山西 长治 046000；山西医科大学 2第一附属医院神经内科，5肝病研究所，山西 太原 030001； 6美国南加州大学Keck医学院肝病研究中心，加利福尼亚州 洛杉矶 90089)

1000-4718(2012)04-0577-06

2011-03-09

2012-02-01

国家自然科学基金资助项目(No.81070339)；山西省国际科技合作计划资助项目(No.2010081068)；山西省回国留学人员科研基金资助项目(No.2008-88)；山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室主任基金资助项目(No.2010-09)

△通讯作者 Tel:0355-3151441; E-mail:zhanghy2001@163.com

·论著·

GRP78在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用*

张丽丽1， 吕敏丽2， 张慧英1△， 王黎敏3， 田小霞1，贾建桃1， 冀菁荃1， 来丽娜4， 宋丽华4， 韩德五5， JI Cheng6

(长治医学院1病理生理学教研室，3机能实验室，4药理学教研室，山西 长治 046000；山西医科大学2第一附属医院神经内科，5肝病研究所，山西 太原 030001；6美国南加州大学Keck医学院肝病研究中心，加利福尼亚州 洛杉矶 90089)

目的探讨葡萄糖调节蛋白78(GRP78)在肝硬化大鼠肠源性内毒素血症引发心脏病变中的作用。方法51只Wistar雄性大鼠随机分为肝硬化模型4周组、6周组、8周组和同期正常对照组。于第8周检测大鼠心功能；检测各组心肌组织匀浆中肿瘤坏死因子α(TNF-α)和丙二醛(MDA)水平；甲苯胺蓝染色和van Giesan染色分别观察心肌细胞数量的变化和计算心肌胶原容积分数(CVF)；免疫组化法检测心肌组织GRP78和缺氧诱导因子1α(HIF-1α)蛋白表达情况。结果随肝硬化病程进展：(1)肝硬化8周组大鼠左室舒张末期压(LVEDP)及左室内压最大上升和下降速率(±LV dp/dtmax)均较对照组降低(P<0.05)；(2)心肌组织中TNF-α、MDA、CVF、GRP78蛋白和HIF-1α蛋白水平均逐渐升高并显著高于正常对照组(P<0.05)；(3)甲苯胺蓝染色显示模型各组心肌细胞数量逐渐减少并显著低于正常对照组(P<0.05)；(4)血浆中内毒素水平分别与丙氨酸氨基转移酶(ALT)、同型半胱氨酸(Hcy)、TNF-α、GRP78和MDA呈显著正相关(P<0.05)；(5)GRP78蛋白分别与HIF-1α、Hcy、MDA、ALT和CVF呈显著正相关(P<0.05)。结论肝硬化大鼠伴发的肠源性内毒素血症通过直接或间接作用引起内质网应激和GRP78表达增加，后者可能是引起心肌重构、导致心脏功能变化的关键分子。

肝硬化； 肠源性内毒素血症； 糖调节蛋白78； 心肌重构

葡萄糖调节蛋白78(78 kD glucose-regulated protein,GRP78)又称为免疫球蛋白重链结合蛋白(immunoglobulin heavy chain-binding protein,BiP)，是位于内质网中重要的分子伴侣[1]。在发生内质网应激时，GRP78可以启动未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)信号级联，重建内质网功能的平衡，减轻各种应激原对细胞的损害作用，使细胞能够在变化了的环境中较好地生存下来,因而通常把GRP78作为内质网应激的标志性蛋白[2]。但在持续而又严重的内质网应激过程中，GRP78又可通过诱导caspase-12、CHOP等促凋亡因子的表达和活化，导致细胞凋亡与组织损伤[3]。

由于肝脏代谢功能改变以及肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia,IETM)形成，各种急、慢性肝功能不全往往不同程度地导致肝外组织的损伤，包括心、肺、脑、肾等。临床研究发现，肝硬化患者的心脏常发生左房腔变大、壁变薄，左室腔扩大、壁肥厚等结构的改变；Valeriano等[4]利用二维多普勒超声对肝硬化患者心脏功能进行的评价表明，患者的收缩及舒张功能均发生障碍。迄今为止，这些变化发生的病理生理机制仍不清楚。Han[5]提出的“肠源性内毒素血症学说”中已经明确阐述肠源性内毒素血症除了对肝脏本身形成“二次打击”致使原有疾病加重以外，在肝硬化的各种并发症发生发展中也发挥决定性作用。由此我们推测肝硬化时形成的IETM很可能是导致心脏病理改变的关键因素。心肌细胞具有丰富的肌浆网/内质网系统，内毒素可以通过直接或间接途径引起内质网应激[6]，我们前期研究发现，内质网应激在复合致病因素诱导的动物肝硬化及其并发症肝肺综合征发病中发挥重要的作用，内质网应激的关键分子GRP78表达也显著增高[7-8]。因此我们推测GRP78可能在肠源性内毒素血症引发肝硬化合并的心脏病理变化中起作用。本项研究以复合致病因素诱导的肝硬化大鼠为研究对象，旨在探讨GRP78在肠源性内毒素血症引发肝硬化合并心脏病理改变中的作用，为临床预防和治疗肝硬化所致的心脏并发症提供新思路和新途径。

材 料 和 方 法

1材料

1.1试剂 CCl4(分析纯)购自天津市富宇精细化工有限公司；胆固醇购自天津市化学试剂公司；丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)活性测定试剂盒和丙二醛(malondialdehyde, MDA)试剂盒均购自南京建成生物工程研究所；内毒素显色基质鲎试剂盒购自厦门鲎试剂实验有限公司；TNF-α放射免疫分析药盒购自北京普尔伟业生物科技有限公司；同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)ELISA检测试剂盒购自上海门碟塔试剂公司；GRP78兔抗鼠抗体、缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)兔抗鼠抗体、免疫组化染色SP试剂盒购自北京博奥森生物技术有限公司；市售品牌白酒；市售玉米面和猪油。

1.2模型建立 清洁级成年雄性Wistar大鼠，体重200～240 g。正常对照组动物饲以标准饲料和自来水，采用复合致病因素法复制大鼠肝硬化模型[9]。

2方法

2.1心功能检测 大鼠饲养8周后，经10%水合氯醛腹腔麻醉(3 mL/kg)，经右侧颈总动脉逆行插管至左心室腔内，使用多媒体生物信号记录仪系统，分别测量左室收缩压(left ventricular systolic pressure，LVSP)、左室舒张末期压(left ventricular end-diastolic pressure, LVEDP)及左室内压最大上升和下降速率(±LV dp/dtmax)。

2.2心肌组织匀浆中指标检测 采用超声波细胞粉碎机制备10%组织匀浆，TBA法检测匀浆中TNF-α和MDA含量，蛋白定量采用考马斯亮蓝法。

2.3心肌组织病理学观察

2.3.1苦味酸-酸性品红(van Giesan,VG)染色进行心肌胶原特异染色 石蜡包埋的心肌组织标本切片行VG染色，心肌细胞呈黄色，胶原呈红色。光学显微镜下观察心肌间质胶原纤维化变化并采用HPIAS-2000型图像分析系统测量心肌组织胶原容积分数(collagen volume fraction,CVF)，计算方法：CVF(%)=胶原面积/图像总面积×100%,每张切片随机选择10个视野取其平均值进行统计。

2.3.2甲苯胺蓝染色法观察心肌细胞数量的变化 切片脱蜡至水，甲苯胺蓝染色20 min，常规脱水透明。光学显微镜下观察心肌细胞数量变化，每张切片随机取10个视野取其平均值进行统计。

2.4免疫组化法观察GRP78和HIF-1α蛋白表达情况 取心肌组织石蜡切片常规脱蜡至水，3%H2O2室温下15 min灭活内源性酶，蒸馏水冲洗后枸橼酸缓冲液热修复抗原，PBS冲洗，滴加血清封闭液室温下封闭20 min，分别滴加兔源性抗GRP78(1∶100)多克隆抗体及兔源性抗HIF-1α(1∶300)湿盒内4 ℃过夜，PBS冲洗后滴加生物素化山羊抗兔IgG室温下20 min，PBS冲洗，滴加链酶亲和素-生物素-过氧化物酶复合物(SABC)室温下20 min，PBS冲洗后以DAB显色剂进行显色，苏木素复染，乙醇脱水，二甲苯透明，中性树脂封片。光镜下观察结果，阳性反应产物呈棕黄色颗粒，与背景同色为阴性。应用BI-2000医学图像彩色分析系统进行图像分析，每张切片随机选取10个高倍镜视野(×400)，分别计算阳性染色指数(positive index, PI)。PI(%)=染色阳性细胞数/视野中总细胞数×100%，取平均值进行统计学分析。

3统计学处理

结 果

1肝硬化大鼠心脏功能的变化

心脏功能的检测是通过反映心脏收缩和舒张功能的LVSP、LVEDP以及反映左室内压变化速率的±dp/dtmax来判断。从结果可知，肝硬化8周组大鼠LVEDP和±dp/dtmax均显著低于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 大鼠心脏功能的变化

*P<0.05vscontrol.

2心肌组织匀浆中TNF-α和MDA含量变化

肝硬化模型各组大鼠心肌组织匀浆TNF-α含量随病程进展逐渐升高并显著高于正常对照组(P<0.05)，8周组与6周组相比有显著差异(P<0.05)。MDA浓度随病程进展亦明显升高(P<0.05)，模型各组间变化8周组 > 6周组 > 4周组(P<0.05)，见表2。

表2 大鼠心肌组织匀浆TNF-α和MDA含量的变化

*P<0.05vscontrol;#P<0.05vsliver cirrhosis (4-week);△P<0.05vsliver cirrhosis (6-week).

3甲苯胺蓝染色观察心肌细胞数量变化

甲苯胺蓝染色可见：正常对照组心肌细胞形态正常。肝硬化4周组心肌细胞出现灶状病理改变，表现为轻度水肿，细胞间隙变小，边界稍模糊；6周组心肌细胞严重水肿，形态大小不一；8周组呈现细胞大片溶解坏死，肌纤维断裂明显，边界模糊。各组病变区域均可见程度不等的炎症细胞浸润，见图1。使用BI-2000医学图像分析软件进行心肌细胞计数，发现各组细胞数量随病程进展逐渐下降，分别为4周组245.41±3.10、6周组113.84±2.77和8周组40.17±2.67，均显著低于正常对照组(816.76±7.17)(P<0.05，n=10)，且模型8周组细胞数量显著低于6周组(P<0.05)。

Figure 1. Comparison of the myocardial cell number(toluidine blue staining,×400). A：control；B：liver cirrhosis at the 4th week；C：liver cirrhosis at the 6th week；D：liver cirrhosis at the 8th week.

图1肝硬化大鼠心肌细胞数量变化

4VG染色结果

VG染色后在普通光学显微镜下观察:正常心肌间质胶原较少，模型4周组大鼠心肌细胞周围可见少量被染成红色的胶原纤维；6周组间质胶原含量明显增加，坏死的心肌细胞周围有大量纵横交错的胶原纤维，排列紊乱。8周组可清晰显示心肌纤维胶原分布于心肌坏死灶周围，向心肌细胞间质呈放射状分布，见图2。模型组的CVF分别为：4周组(5.83±0.93)%、6周组(7.47±1.04)%、8周组(12.56±2.88)%，均显著高于正常对照组[(2.11±0.52)%](P<0.05，n=10)；模型8周组和6周组比较有显著差异(P<0.05)。

Figure 2. Comparison of collagen in myocardial interstitium(van Giesan staining,×400).A：control；B：liver cirrhosis at the 4th week；C：liver cirrhosis at the 6th week；D：liver cirrhosis at the 8th week.

图2肝硬化大鼠心肌间质胶原纤维化情况

5肝硬化大鼠心肌组织GRP78蛋白表达

免疫组化结果显示：对照组心肌细胞胞浆内可见少量、分布均匀的浅棕色颗粒。模型组随病程进展染色加深、数量增多，细胞浆内可见浓密的深棕色颗粒，见图3。GRP78蛋白阳性染色指数分别为4周组(0.048±0.004)%、6周组(0.070±0.020)%和8周组(0.080±0.013)%，均显著高于正常对照组[(0.031±0.006)%](P<0.05，n=10)，且模型8周组与6周组均高于4周组(P<0.05)。

Figure 3. The expression of GRP78 protein in myocardial tissues(×400).A：control；B：liver cirrhosis at the 4th week；C：liver cirrhosis at the 6th week；D：liver cirrhosis at the 8th week.

图3肝硬化大鼠心肌组织GRP78蛋白表达变化

6肝硬化大鼠心肌组织HIF-1α蛋白表达

HIF-1α蛋白是一种核蛋白，在光学显微镜下观察发现：棕色或棕褐色颗粒主要显现在心肌细胞核上，呈弥散或颗粒状或二者混合分布。着色较强的心肌细胞核中可见丰富的阳性反应颗粒，核周围胞浆内亦有少量阳性表达，见图4。阳性染色指数结果为：模型4周组(2.087±0.597)%、6周组(5.840±0.803)%和8周组(12.310±0.994)%，均显著高于正常对照组[(0.929±0.171)%](P<0.05，n=10)，且模型8周组与6周组比较有显著差异(P<0.05)。

Figure 4. The expression of HIF-1α protein in myocardial tissues(×400).A：control；B：liver cirrhosis at the 4th week；C：liver cirrhosis at the 6th week；D：liver cirrhosis at the 8th week.

图4肝硬化大鼠心肌组织HIF-1α蛋白表达变化

7相关性分析

相关性分析可见：(1)血浆内毒素分别与心肌组织匀浆MDA(r=0.768，P<0.05)和GRP78蛋白阳性染色指数(r=0.861，P<0.01)呈正相关；(2)GRP78蛋白阳性染色指数分别与血浆Hcy(r=0.649，P<0.05)、ALT(r=0.691，P<0.05)、心肌匀浆MDA(r=0.794，P<0.01)、CVF(r=0.826，P<0.01)和HIF-1α蛋白阳性染色指数(r=0.618，P<0.05)呈正相关。

讨 论

本研究采用复合致病因素法诱导大鼠肝硬化，与临床多种病因导致的肝硬化相吻合，是对其发病原因以及并发症研究的理想模型。心功能检测发现肝硬化8周组大鼠心肌舒张功能出现明显异常，与临床患者的改变相吻合。同时我们观察到在肝硬化发病过程中，随病程进展心肌细胞水肿、脂肪样变性、点灶状坏死、心肌细胞数量减少、心肌纤维化渐趋明显，说明肝硬化动物合并发生了心脏的病理改变。

肝脏功能障碍损伤肠屏障功能，致使肠道细菌易位及内毒素入血形成菌血症和肠源性内毒素血症(IETM)。前述研究我们已经证实肠源性内毒素血症在肝性脑病[10]、肝肾综合征[11]和肝肺综合征[12]发病中发挥重要作用。鉴于临床上肝硬化患者心脏功能发生的各种病理变化，因而有理由推测肠源性内毒素血症在其中也起一定作用。内毒素可以直接或间接引起内质网应激[6-7]。

氧化应激是内毒素引起内质网应激的中间环节[7]。内质网含有大量脂质而且功能活跃，很容易受到ROS的攻击，从而使其发生脂质过氧化，进一步激发内质网应激，严重时导致细胞功能受损[13]。也有学者认为，细胞发生脂质过氧化并超过其自身处理能力时，可能会首先攻击内质网使其结构和功能受损，从而诱导内质网膜脂质过氧化，损伤内质网蛋白，激发内质网应激反应，继而通过内质网应激的级联反应，包括活化NF-κB信号通路引起心肌损伤[14]。我们认为，肠源性内毒素血症发生以后，心肌组织中内毒素含量的增高，可以吸引和趋化大量炎症细胞的聚集，产生氧化应激进而通过某种机制激发内质网应激。丙二醛是脂质过氧化的中间产物，可反映机体内脂质过氧化的程度，同时间接地反映出细胞损伤的程度。本项研究中肝硬化动物心肌组织丙二醛含量随病程进展不断升高，且较正常对照组升高显著(P<0.05)，证实心肌组织发生了明显的脂质过氧化。提示肠源性内毒素血症引起氧化应激进而激发的内质网应激很可能在肝硬化并发的心脏病理变化中发挥重要作用。

肝脏代谢功能障碍可能是肝硬化合并心脏病理改变发生的重要基础。当肝脏功能受损时，物质代谢障碍势必会影响到甲硫氨酸代谢，导致高同型半胱氨酸血症(HHcy)的发生。Ji等[15]发现乙醇可以引起肝内脂肪聚集、肝损伤和明显的HHcy，同时伴有内质网应激反应基因的高表达，证实了HHcy是重要的内质网应激原，也是肝脏病变持续与发展的重要机制之一。同型半胱氨酸含有活泼的自由巯基，可改变细胞内的氧化还原状态，使内质网微环境紊乱，影响蛋白质的折叠使其不能顺利地从内质网转运至高尔基体,继而滞留在内质网中,启动内质网应激信号通路。在我们建立的肝硬化模型中动物也存在高同型半胱氨酸血症，所以有理由推测其在肝硬化并发的心脏病变中也是内质网应激发生的重要应激原之一。

肝脏疾病往往合并肝肺综合征，而且发生时间较早，缺氧是其重要病理改变。缺氧激活的HIF-1α是维持细胞和全身氧稳态的重要调节因子，是缺氧发生的重要标志分子，也是缺氧状态下发挥活性的转录因子。HIF-1α可上调糖酵解相关的己糖激酶、醛缩酶、烯醇化酶基因表达，有利于细胞在缺氧环境下通过增强糖酵解途径产生能量、提供组织利用以维持正常的功能。已有研究表明：心肌缺血早期即有HIF-1α表达，是引发各种应激蛋白表达的转录因子，在缺血、缺氧的适应反应中起核心作用，被认为是内源性保护机制的始动因子和共同途径。但是HIF-1α作用是两面性的，其过度持续表达，则反而可以使乳酸生成过多，造成心肌细胞酸中毒，引起损伤。我们发现，随肝硬化病程进展，(1)心肌细胞数量逐渐减少，同时间质纤维含量逐渐增加；(2)心肌组织中HIF-1α与GRP78蛋白表达呈显著正相关。我们认为，肝硬化早期合并发生的肝肺综合征所致缺氧诱导表达的HIF-1α可以引起内质网应激和其关键分子GRP78的高表达，继而发生未折叠蛋白反应，对心肌细胞的缺氧起保护作用；但随着病情加重，严重而持续的缺氧所导致的HIF-1α过度表达则会引起内质网应激的严重反应，通过GRP78启动凋亡，引起心肌细胞的一系列损伤。因此认为缺氧可能是导致肝硬化合并心脏病理变化的又一重要因素。

综上所述，在肝硬化发病过程中，多种因素参与了心脏病理改变的发生，导致心肌工作细胞数量减少、间质纤维化、心肌重塑，心脏功能逐渐衰退，极其容易在各种诱发因素下发生心力衰竭，危及患者生命，GRP78可能是在其中起关键作用的分子。因而针对GRP78对肝硬化合并心脏病变的深入研究，有利于揭示其发病机制，为临床预防和治疗提供新思路和新策略。

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RoleofGRP78inalterationofmyocardiuminducedbyintestinalendotoxemiaincirrhoticrats

ZHANG Li-li1, LV Min-li2, ZHANG Hui-ying1, WANG Li-min3, TIAN Xiao-xia1, JIA Jian-tao1, JI Jing-quan1, LAI Li-na4, SONG Li-hua4, HAN De-wu5, JI Cheng6

(1DepartmentofPathophysiology,3FunctionalIntegrativeLaboratory,4DepartmentofPharmacology,ChangzhiMedicalCollege,Changzhi046000,China;2NeurologyDepartmentofTheFirstAffiliatedClinicalMedicalCollege,5InstituteofHepatology,ShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China;6ResearchCenterforLiverDisease,KeckSchoolofMedicine,UniversityofSouthernCalifornia,LosAngeles,CA90089,USA.E-mail:zhanghy2001@163.com)

AIM: To explore the role of glucose-regulated protein 78 (GRP78) in the alteration of myocardium induced by intestinal endotoxemia in cirrhotic rats.METHODSFifty-one male Wistar rats were randomly divided into liver cirrhosis groups of 4-week, 6-week and 8-week, and normal control groups at corresponding time points. The cardiac functions of the 8-week rats were measured. Tumor necrosis factor α(TNF-α) and malondialdehyde(MDA) in myocardial tissues were detected. The number of myocardial cells and the collagen volume fraction (CVF) were determined with toluidine blue and van Giesan staining, respectively. The expression of GRP78 and hypoxia-inducible facotr 1α(HIF-1α) was analyzed by the method of immnunohistochemistry.RESULTSCompared with normal control group at corresponding time point, left ventricular end-diastolic pressure(LVEDP) and ±LV dp/dtmaxin 8-week group were significantly decreased (P<0.05). The levels of TNF-α, MDA and CVF, the protein expression of GRP78 and HIF-1α in the myocardial tissues were significantly increased in every model group (P<0.05), and the number of myocardial cells was gradually decreased (P<0.05). Elevated levels of endotoxin in plasma were positively correlated with the levels of alanine aminotransferase (ALT),homocysteine (Hcy) and TNF-α in plasma, the levels of TNF-α, MDA and CVF, and protein levels of GRP78 and HIF-1α in the myocardial tissues (P<0.05). Elevated protein expression of GRP78 in the myocardial tissues was positively correlated with the levels of ALT, Hcy in plasma and MDA, CVF, HIF-1α protein in the myocardial tissues (P<0.05).CONCLUSIONIntestinal endotoxemia induced by liver cirrhosis may directly or indirectly lead to endoplasmic reticulum stress and overexpression of GRP78. GRP78 may be a key molecule in the pathogenesis of myocardial remodeling and functional alteration induced by liver cirrhosis.

Liver cirrhosis; Intestinal endotoxemia; Glucose-regulated protein 78; Myocardial remodeling

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.04.001