自身免疫性胰腺炎的国际统一诊断标准

韩朝飞 左朝晖 赵佳正 宋堃 孙维佳

自身免疫性胰腺炎的国际统一诊断标准

韩朝飞 左朝晖 赵佳正 宋堃 孙维佳

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介导，以梗阻性黄疸、胰腺肿大、胰管不规则狭窄、淋巴浆细胞浸润并纤维化为特征，激素治疗敏感的一种特殊类型慢性胰腺炎，可伴有胰外器官受累表现。AlP是一种少见疾病，多见于中老年人，发病率占慢性胰腺炎的2%～11%[1-4]，由此推测国内AIP患者至少应有数千人，这意味着绝大多数AlP可能被误诊或漏诊。发病机制还不是很明确，有研究认为幽门螺杆菌可能通过分子模拟的机制在AIP的发病中起作用[5]。

1961年，Sarles等[6]首先报道了1例伴有高γ球蛋白血症的非酒精性慢性胰腺炎，并推测其病因可能与自身免疫有关。1995年，Yoshida等[7]将此类慢性胰腺炎正式命名为AIP。2002年，日本发布了世界上第一个AIP诊断标准[8]，并在2006年修订[9]。此后，意大利[3]、美国[10-11]、韩国[12]、德国[13]相继制定了本国的诊断标准。2008年日韩两国制定了亚洲标准[14]， 2010年7月，第十四届国际胰腺病会议上，来自日、韩和欧美的胰腺病专家制定了首个AIP国际统一诊断标准[15]。

一、AIP的分型

此前，来自日本、韩国报道的AIP病理多表现为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而欧美国家多描述2种病理类型。2009年12月，Honolulu共识会议根据AIP组织学表现正式将其分为2型,即淋巴浆细胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特发性管周胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)[16]。LPSP和IDCP的组织学特征见表1和表2。该会议[16]上报道的一项试验显示，根据组织学表现鉴别AIP和普通类型慢性胰腺炎的敏感性和特异性高达91.2%和98%,Kappa值0.89。基于组织学分型将其对应的临床亚型命名为1型AIP和2型AIP[16]。1型AIP的发病年龄较2型大14岁左右，男女比例均约为3∶1[17]。1型AIP常合并胰外器官损伤如胆管狭窄、腹膜后纤维化等，而2型AIP除炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)外极少累计其他器官，也缺乏敏感的血清标志物[17]。因各国诊断标准不同，亚洲国家报道的病例多符合1型AIP临床特点，欧美国家的病例则包含两种亚型。由于2型AIP的IgG4及其他自身抗体阳性率低，除IBD外极少累及其他胰外组织以及胰管及腺泡中性粒细胞浸润，无法完全用自身免疫来解释，因此2型AIP是否是自身免疫介导的炎症过程还存在争议[18]。但2型AIP与1型AIP有类似的临床症状、影像学表现和重叠的组织学表现，因此需要将AIP分为2种临床亚型分别研究。

二、AIP的国际统一诊断标准

国际上一直没有达成共识的诊断标准主要基于以下2个原因：(1)各个国家的诊断标准侧重点不一致，比如日本标准要求常规行ERCP检查，而欧美更强调组织学表现在诊断中的重要性；(2)越来越多的证据显示AIP存在2种亚型,需要不同的诊断标准。尽管各国标准不同，但都是综合了胰腺实质影像学(parenchymal imaging，P)、胰管影像学(ductal imaging,D)、血清学(serology,S)、胰外器官受累(other organ involvement，OOI)、组织学(histology of the pancreas,H)以及对激素治疗的反应(response to steroid,R)这些方面而制定的。

1型AIP的诊断标准：确诊需满足以下3项中的1项：(1)1级H+1/2级P；(2)1级P+任意1项1/2级SOH或2级P+≥2个1级DSOH*(此时2级D视为1级D)；(3)2级P+1级S/O+R或1级D+2级S/O/H+R。疑似1型AIP：2级P+2级S/O/H+R。2型AIP的诊断标准：确诊：1/2级P+1级H或1/2级P+IBD+2级H+R；疑似：1/2级P+2级H或1/2级P+IBD+R。未分型AIP的诊断标准：1/2级P+1/2级D+R。

AIP患者最常见症状是梗阻性黄疸，达65%～86%[19-20]，但缺乏特异性。腹部CT或MRI往往是发现AIP的最初线索。因顾虑ERCP可诱发急性胰腺炎，因此不常规行ERCP检查，一般在其他表现不典型时使用。目前认为，磁共振胰胆管造影(magnetic resonanced cholangio-pancreatography，MRCP)诊断AIP时不能取代ERCP。因某些AIP特别是弥漫性胰腺肿大的病例中ERCP的主胰管狭窄表现在MRCP中并未显现[21-22]；激素治疗后，原先MRCP中不能显现的狭窄段开始显现，因此，无创性的MRCP或许可用来评价AIP的治疗效果。

表1 1型AIP的PDSHO分级

表2 2型AIP的PDOH分级

血清IgG4水平是最常用的血清学诊断指标，其他常用的指标还有IgG、γ-球蛋白、类风湿因子、抗核抗体等。一些疾病特异性自身抗体如SS-A、SS-B、抗线粒体抗体在AIP患者中一般是阴性的。Kawa等[23-24]发现，在鉴别AIP和胰腺癌时，IgG4(截点值135 mg/L)的敏感性和特异性分别为80%～92%和98%，均明显高于其他指标。联合检测ANA、RF、IgG4的敏感性达97%，联合检测ANA、RF、IgG敏感性达91%[24]。由于IgG4检测对设备要求较高，笔者认为联合检测ANA、RF、IgG在基层医院可代替IgG4。目前，2型AIP尚缺乏敏感的血清标志物。

1型AIP的确诊不一定需要组织病理学证据，而2型AIP必须靠组织病理学表现才能确诊，临床表现符合但组织病理学不符合定义为疑似AIP。Bang等[25]发现，酒精性慢性胰腺炎和胰腺癌活检组织中也可出现大量的IgG4(+)浆细胞浸润，但罕见。

1型AIP可以累及多种胰外器官。日本一项全国范围的临床研究发现，最常见的胰外损伤是硬化性胆管炎(58.6%)，其次是肺门淋巴结肿大(28.3%)和涎腺炎(24.6%)。胰外损伤的组织学表现为LPSP改变，因此1型AIP目前被认为可能是IgG4相关系统性硬化病的一种表现形式，但两者的发病机制都还不明确，是否为同一发病过程还有待研究。需要说明的是OOI所指的器官是IgG4相关系统性疾病的其他器官，而不包括其他不相关的免疫疾病，比如风湿性关节炎、银屑病关节炎、干燥综合征等[15]。此外，IBD也可出现在1型AIP中[17]。

国际统一诊断标准规范了激素诊断性治疗的适应证。在影像学提示AIP和包括穿刺活检在内的所有恶性肿瘤检查指标均为阴性的前提下，方可在胰腺专家的密切注视下进行。2周激素(口服泼尼松0.6～1.0mg·kg-1·d-1)诊断性试验是足够的[26]。2周治疗后AIP的影像学表现包括胰胆管狭窄和胰腺肿大多可明显改善，黄疸的改善和血清IgG4水平的下降不宜作为评价疗效的指标，因为胰腺癌也可以表现出类似表现。

三、治疗

口服激素为首选治疗方案，缓解率可高达98%～100%[27-28]。一般认为激素治疗的适应证是梗阻性黄疸、腹痛和并发了胰外系统性疾病如硬化性胆管炎等。激素治疗可以分为4个阶段：缓解诱导期、逐渐减量期、维持治疗期、停药期。初始剂量不完全一致，但多数给予泼尼松30～40 mg/d[27,29-30],持续至有效缓解后每1～2周减量5 mg直至维持剂量进入维持治疗期，维持治疗至少6个月。需要注意的是，虽然长期低剂量维持治疗可明显降低复发率[27]，但AIP患者多年老，长期激素治疗不良反应发生风险高，可引发骨质疏松、Cushing综合征等[4]。Kamisawa等[27]报道了维持治疗的377例中，发生5例腰椎压缩性骨折，3例股骨头缺血坏死，3例肺炎。激素治疗后复发是常见的，考虑样本量和随访时间，相对准确的复发率约30%～47%[17,20,28]，复发后再次给予激素治疗仍然有效。对于激素依赖和激素治疗无效的病例，可以改用咪唑硫嘧啶替代治疗[31]。

综上所述，AIP的诊断需综合多项指标，从影像学、血清学、组织学和胰外损伤等方面仔细鉴别及时做出正确诊断应该不难。国际统一诊断标准的建立将利于比较各国病例资料，必将大大提高全球临床医师对该病的诊断和治疗水平。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.023

410008 湖南长沙，中南大学湘雅医院普通外科(韩朝飞、赵佳正、宋堃、孙维佳)；湖南省肿瘤医院胃十二指肠胰腺外科(左朝晖)

2011-04-14)

(本文编辑：吕芳萍)