不同剂量氟伐他汀对冠心病患者瘦素、脂联素的影响

吴艳民，刘玉洁，时晓迟，畅晓燕，赵江峰

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市胸科医院心内科，天津300051）

冠心病（CHD）是动脉粥样硬化导致器官病变最常见的类型，其实质是慢性、弥漫性的血管炎症反应[1]。瘦素、脂联素都是来源于脂肪细胞的细胞因子，瘦素水平的增高和脂联素水平的降低都会直接或间接促进冠心病的发生和发展[2]。本研究通过对160例冠心病患者服用氟伐他汀后血清瘦素、脂联素水平的测定，分析它们在冠心病发病过程中的可能作用，并探讨不同剂量氟伐他汀对冠心病患者瘦素、脂联素的影响，以期指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 病例选择 随机选取2010年4月-2011年3月间我院收治的冠心病患者160例，另外随机选取80例非冠心病患者作为健康对照组。入选标准：在我院行冠状动脉造影检查明确为冠心病或非冠心病的患者。排除标准：（1）具有明确感染灶的急慢性感染，严重心肝肾功能不全，肌炎，血液及免疫系统疾病。（2）入院前3个月内未服用过调脂药物。

1.2 研究方法 将入选的160例冠心病患者随机分成两组，每组80例。其中第1组为常规剂量组，给予常规剂量氟伐他汀40mg/d口服；第2组为强化剂量组，给予氟伐他汀80mg/d口服，均于睡前服用。其他冠心病的常规治疗如阿司匹林、美托洛尔等使用方法、剂量均相同。另外随机再选取80例非冠心病患者为第3组，作为健康对照组，不做治疗。收集患者的一般临床资料，包括：年龄、性别、吸烟史、体质量指数（BMI）和合并症（高血压、糖尿病）；分别于口服药物前24 h和口服药物2月后收集相关生化指标，包括：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、C 反应蛋白（CRP）、瘦素和脂联素。其中瘦素、脂联素、CRP的检测采用下面方法：空腹抽取肘静脉血8mL，分离血清、血浆分装后于-80℃的冰箱保存，为避免批间误差和测量误差，样品皆在全部标本采集完成后一次性成批检测。原发性高血压诊断标准采用2005年中国高血压防治指南。糖尿病诊断标准采用WHO1999年标准。

1.3 统计学分析 采用SPSS11.5统计软件进行统计分析。主要统计指标均进行正态性检验符合近似正态分布；计量资料以表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验；P<0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 3个观察组一般临床资料比较 接受治疗前，3组间一般临床资料比较均无显著性差异（P>0.05）。

2.2 3组观察对象接受治疗前瘦素、脂联素、CRP的比较 非冠心病组（第3组）血浆CRP和瘦素水平明显低于冠心病组（第1、2组），而脂联素水平明显高于冠心病组，差异均具有统计学意义（P<0.05）；而1、2两组在这三方面无统计学差异（P>0.05），见表1。

表1 3组观察对象服药前瘦素、脂联素、CRP的比较Tab 1 Com parison of the leptin,adiponectin and CRPbefore treating

2.3 2组患者接受治疗前后生化指标比较 2组患者服用不同剂量氟伐他汀2个月后，TC、TG、LDL-c、CRP、瘦素水平均较未接受治疗前明显降低，其差异具有统计学意义（P<0.05）；HDL-c、血清脂联素较服药前均有明显提高，差异具有统计学意义（P<0.05）。强化剂量组2月后TC、LDL-c下降幅度和HDL-c升高幅度均高于常规剂量组，差异具有统计学意义（P<0.05），而 TG、CRP、瘦素下降幅度以及脂联素升高幅度在两组间没有显著统计学差异（P>0.05），见表 2。

表2 两组患者治疗前后相关指标的比较Tab 2 Comparison of related indicatorsbetween two groups

2.4 他汀类药物的不良反应 经治疗后，2个服药观察组均未出现横纹肌溶解及转氨酶异常的患者。

3 讨论

冠心病是冠状动脉内皮细胞对损伤因子的慢性炎症反应和增生过程，各种炎性细胞因子跟炎性介质参与到了这一进程中。其中CRP作为炎症反应标志物，参与动脉粥样硬化的形成与发展，增加心血管事件的危险性[3]。本研究中，两组冠心病患者接受治疗前，血清CRP水平均明显高于非冠心病组，其差异具有明显的统计学意义（P<0.05）。作为心血管病的危险标志物，它可以预测冠状动脉病变的严重程度和发生心血管事件的危险性，对评估冠心病具有重要的临床意义[4]。

瘦素是由脂肪细胞合成与分泌的多功能肽类激素，有研究表明它能够从多个方面直接或间接地加重动脉粥样硬化的进展，如直接或间接地促进血管平滑肌细胞增生，诱导血管内皮细胞氧化，增强血小板聚集等[5-6]。本研究中，冠心病患者接受治疗前，血清瘦素水平明显高于非冠心病组，差异具有统计学意义（P<0.05），这与以前大部分的研究结果一致[7]。血清瘦素与胰岛素抵抗[8]、炎性因子有着密切的关系，其合成释放受胰岛素、血糖以及TNF-α等调控。胰岛素抵抗使高血压、糖尿病的发病率升高，并通过增加血脂异常等危险因素来增加冠心病的发病率[9]。这些可能是冠心病患者血清瘦素水平较高的原因。

脂联素同样由脂肪组织合成分泌，它能够改善胰岛素抵抗和血脂异常，抑制冠心病发展过程中的内皮炎症反应和粘附因子的产生[10-11]，进而延缓动脉粥样硬化性疾病的发生、发展。曾有研究表明[12]，血清脂联素每升高1μg/mL，冠心病的发病率降低约3%。并且先前的一些研究还表明脂联素可以作为心血管事件的预测因子[13]。本研究中，冠心病患者治疗前血清脂联素水平低于非冠心病患者（P<0.05），这与 Rothenbacher等[14]的病例对照研究所得结果一致。冠心病患者拥有较低的血清脂联素水平，其原因可能与以下两方面有关：第一，冠心病患者炎症因子的升高（如IL-6）以及胰岛素抵抗的存在，抑制了脂联素的基因表达和分泌。有研究曾指出，随着胰岛素抵抗的增加，血清脂联素呈现递减的趋势[15]。第二，作为心血管的保护性因子，脂联素在慢性炎症反应中可能被大量消耗。

他汀类药物的心血管保护作用不仅得益于其血脂调控作用，还涉及其抗炎、稳定斑块、保护血管内皮、抑制血管平滑肌细胞增生[16]，改善胰岛素抵抗等作用[17]。在本研究中，冠心病患者经治疗后，TC、TG、LDL-c、血清CRP、瘦素水平均较治疗前降低（P<0.05），HDL-c、脂联素水平较治疗前均有明显提高（P<0.05）。其原因可能为：他汀类药物在强效降脂的同时，能够抑制血管内皮细胞的炎症反应，降低血清CRP水平，阻止血管炎症的发生与发展。抗炎作用有效降低血清炎症细胞因子跟炎性介质浓度，解除他们对脂联素分泌的抑制，同时使脂联素的消耗减少，导致血清脂联素水平的升高。另外，他汀类药物可以通过提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，改善周围组织对葡萄糖的利用[18]，进而改善胰岛素抵抗，使血清中胰岛素浓度下降，间接抑制了瘦素的分泌，降低血清瘦素水平。本研究中，强化剂量组TC、LDL-c水平降低更为明显，但是两组在TG、瘦素、CRP降低，脂联素升高方面无显著差异（P>0.05）。其原因可能与随访时间较短有关，仍需进一步明确。

他汀类药物最主要的副作用是肝毒性与横纹肌溶解。氟伐他汀经过CYP2C9代谢，与其他药物合用时较少发生相互作用，引起横纹肌溶解和转氨酶异常的危险较少，且这些不良反应呈剂量依赖性。本研究中，接受治疗后，两组均无横纹肌溶解及转氨酶异常的患者出现，提示在一定的剂量范围内，高剂量的氟伐他汀的安全性并无降低。

综上所述，瘦素、脂联素与冠心病的发生发展有着密切的联系。氟伐他汀能够在显著降低血脂的同时，通过降低患者血清瘦素水平，升高血清脂联素水平，延缓动脉粥样硬化的发生与进展。高剂量的氟伐他汀具有更有效的调脂功效并且在此范围内其安全性并未下降。本研究的不足之处在于随访时间比较短和样本数量相对较小，其远期疗效及对其他指标的影响还有待于进一步观察。

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