非布司他中间体2－异丁氧基－5－溴苯甲腈的合成

张廷剑，黄 赟，王绍杰，袁伟燕，陈秋晨，孟繁浩

（1.中国医科大学药学院，辽宁 沈阳110001；2.沈阳药科大学制药工程学院，辽宁 沈阳110016）

非布司他（Febuxostat），化学名为2－[（3－氰基－4－异丁氧基）苯基］－4－甲基－5－噻唑甲酸，是日本 Teijin公司开发的一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂，于2008年首先在欧洲上市，次年获得美国FDA的批准，临床上用于高尿酸血症和痛风的治疗[1］。文献报道了多种非布司他的合成方法，其中芳基偶联法为近期研究的热点[2，3］，该法采用了一种汇聚式的合成策略：先分别合成3－氰基－4－异丁氧基苯和4－甲基－5－噻唑甲酸两个结构片段，再经偶联反应（如Suzuki反应）合成目标产物，具有高效、经济、绿色等诸多优点，工业化前景广阔。2－异丁氧基－5－溴苯甲腈为芳基偶联法合成非布司他的关键中间体，其合成方法有两种：一是以2－氟－5－溴苯甲腈和异丁醇为原料，在氢钠催化下反应制得，由于原料2－氟－5－溴苯甲腈成本较高，不利于规模化生产[3，4］；二是以5－溴水杨醛为起始原料，与溴代异丁烷成醚制得2－异丁氧基－5－溴苯甲醛，再与盐酸羟胺成肟、脱水制得，由于中间体2－异丁氧基－5－溴苯甲醛和目标产物2－异丁氧基－5－溴苯甲腈均是液体，都需要进行蒸馏纯化，工艺操作烦琐[5］。因此，作者提出了如下的工艺路线（图1）：以水杨醛为原料，经溴代制得5－溴水杨醛，再与盐酸羟胺成肟、脱水，制得2－羟基－5－溴苯甲腈，最后与溴代异丁烷烃化，得到目标化合物。

图1 2－异丁氧基－5－溴苯甲腈的合成路线Fig.1 Synthetic route of 5－bromo－2－isobutoxybenzonitrile

1 实验

1.1 试剂与仪器

所有试剂均为市售分析纯或化学纯。薄层色谱所用硅胶GF254由青岛海洋化工厂生产。

YRT－3型熔点仪，温度未经校正；Bruker ARX－300型核磁共振仪（TMS为内标）；Agilent 1100型质谱仪。

1.2 合成方法

1.2.1 5－溴水杨醛

于1000mL反应瓶中加入水杨醛（60g，0.49mol）和冰醋酸（220mL），0℃剧烈搅拌下同时滴加48%的氢溴酸溶液（160mL）和氯酸钠（13.1g，0.12mol）水溶液180mL，加毕，继续搅拌2h，然后加入无水乙醇（40mL），升温使溶解，冷却，冰浴下静置析晶，抽滤，滤饼用30%乙醇洗、饱和碳酸氢钠溶液洗，自然干燥，得白色针状结晶63.6g，收率64.4%。

1.2.2 2－羟基－5－溴苯甲腈

于反应瓶中加入5－溴水杨醛（63.6g，0.32mol）、盐酸 羟 胺 （26.4g，0.38mol）、甲 酸 钠 （25.8g，0.38mol）、N－甲 基 吡 咯 烷 酮 （NMP）（62.7g，0.63mol）和甲酸（172mL），回流反应8.5h，冷却，加水（1000mL）稀释，抽滤，稀乙醇洗，水洗，用30%乙醇重结晶，得白色针状结晶56.2g，收率89.7%。

1.2.3 2－异丁氧基－5－溴苯甲腈

于反应瓶中加入2－羟基－5－溴苯甲腈（19.8g，0.1mol）、溴代异丁烷（34.3g，0.25mol）、无水碳酸钾（34.6g，0.25mol）、碘 化 钾 （1.7g，25mmol）、PEG400（5mL）和 DMF（150mL），80℃下剧烈搅拌7h，TLC监测反应完全，将反应液倾入水（400mL）中，用二氯甲烷（3×80mL）萃取，合并有机层，用3%KOH溶液洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，旋蒸除净溶剂，所得油状物减压蒸馏，得无色透明液体21.1g，收率82.6%，纯度97%（HPLC归一化法）。

2 结果与讨论

2.1 中间体及目标产物的表征

5－溴水杨醛：熔点104.2～105.7℃（文献值[6］104～105.5℃）。ESI－MS，m／z：198.8，200.8[M－H］－。

2－羟基－5－溴苯甲腈：熔点158.6～161.2℃（文献值[7］162℃）。ESI－MS，m／z：195.7，197.7[M－H］－。

2－异丁 氧 基－5－溴 苯 甲 腈：1HNMR （300MHz，CDCl3），δ：7.85 （d，J＝1.9Hz，1H），7.80 （d，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H），7.05 （d，J＝8.8Hz，1H），3.91（d，J＝6.5Hz，2H），2.21（m，1H），1.09 （d，J＝6.7Hz，6H）。EI－MS，m／z：253.0，255.0[M］＋。

2.2 讨论

（1）文献[6］采用氯酸钠氧化氢溴酸，同时进行溴代反应的方法合成5－溴水杨醛，相对于以溴素或NBS作为卤化剂的方法，具有绿色、经济的优势。本研究在其基础上通过调整投料方式和后处理方法，使收率从42.9%提高到了64.4%。

（2）2－羟基－5－溴苯甲腈的合成过程中，醛基向氰基的转化多在盐酸羟胺参与下的甲酸钠／甲酸体系中进行，实验发现有20%～40%的反应物会停留在肟的阶段，难以完全脱水成腈，采用延长反应时间、调整投料比、溶剂干燥处理等方法均难以达到理想效果；文献[8］报道NMP对该反应有较好的催化作用，反应可在NMP溶液中、微波催化条件下快速完全地进行。故尝试将反应溶剂换为NMP，于120℃反应，达到了理想的反应效果，然而NMP沸点较高、价格较贵，不利于大规模生产，最终确定在甲酸钠／甲酸体系中加入NMP作为催化剂进行反应，TLC监测原料可完全转化。

3 结论

以水杨醛为原料，经溴代、氰基化、烃化3步反应制备非布司他中间体2－异丁氧基－5－溴苯甲腈，总收率为47.7%，产品结构经1HNMR和 MS确证。该工艺原料易得、操作简单、成本较低，适合工业化生产。

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