不同厂家盐酸昂丹司琼片的溶出度考察

张关敏 赵冰清 张艳华

[摘要] 目的 对3个不同厂家所生产的盐酸昂丹司琼片体外溶出度进行了考察，为临床用药提供参考。 方法 根据《中华人民共和国药典》（2010版）中盐酸昂丹司琼片的溶出度实验项下要求，采用浆法测定溶出度，紫外-可见分光光度法测定吸光度，对照品法计算溶液中盐酸昂丹司琼浓度。利用Excel软件计算累积溶出百分率及溶出参数，并进行比较分析。 结果 3个厂家盐酸昂丹司琼片的体外溶出度均符合药典规定，但各自间存在一定差异。 结论 不同厂家盐酸昂丹司琼片的溶出情况存在一定差异。

[关键词] 盐酸昂丹司琼片；溶出度；溶出参数

[中图分类号] R917???[文献标识码] B???[文章编号] 2095-0616（2012）15-37-04

Study on the dissolution of ondansetron hydrochloride tablets of different manufacturers

ZHANG?Guanmin??ZHAO?Bingqing??ZHANG?Yanhua

Peking University Cancer Hospital and Institute,Pharmaceutical Department of Key Laboratory of Carcinogenesis and Translational Research(Ministry of Education), Beijing 100142, China

[Abstract] Objective To investigate the dissolution of ondansetron hydrochloride tablets of 3 different manufacturers. Methods The dissolution test was carried out by paddle method in Chinese Pharmacopoeia 2010 edition, and the absorbance of ondansetron hydrochloride solution was measured by UV spectrometry, then the concentration of ondansetron hydrochloride was calculated according to the absorbance of standard reference. Cumulative dissolution percentage as well as dissolution parameters was calculated using Excel software. Results The dissolution performance of ondansetron hydrochloride tablets in 3 different manufacturers all reached the Chinese Pharmacopoeia requirements, but there are some differences between each brand. Conclusion Attentions should be paid in the clinical use of ondansetron hydrochloride tablets because of the differences dissolution patterns between different manufacturers.

[Key words] Ondansetron hydrochloride tablet;Dissolution;Dissolution parameters

化疗是肿瘤治疗的重要手段之一，化疗药物可通过刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤，黏膜上的嗜铬细胞释放5-HT，与5-HT3受体结合产生神经冲动并传入呕吐中枢导致呕吐。恶心、呕吐为化疗后严重的不良反应，严重影响了患者的依从性。适当的止吐治疗可预防或减少与化疗有关的恶心、呕吐的频率和强度[1]。昂丹司琼为第一代高选择性5-HT3受体阻断剂，通过作用于迷走神经上的5-HT3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动，抑制呕吐；为临床常用的止吐药物，用于细胞毒性药物化疗和放射治疗引起的恶心呕吐，还可用于预防和治疗手术后的恶心呕吐。

为考察不同厂家盐酸昂丹司琼片的产品质量，笔者根据《中华人民共和国药典》（2010版）中的方法，对3个厂家的产品进行体外溶出度实验，比较其溶出行为与溶出参数。

1?仪器与试剂

1.1?仪器

RC-6型溶出度测试仪（天津市新天光分析仪器技术有限公司）；Ultrospec 3300 pro型紫外分光光度计（Amersham Biosciences）；

Sartorius BT25S型电子天平[赛多利斯科学仪器（北京）有限公司]；KQ3200E型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）。

1.2?药品与试剂

盐酸昂丹司琼片：重庆A厂家（4 mg/片，批号：100501），宁波B厂家（4 mg/片，批号：110301），山东C厂家（4 mg/片，批号：103001KE）；盐酸昂丹司琼对照品（中国药品生物制品检定所，含量99.9%，批号：103005GE）；盐酸（国药集团化学试剂有限公司，分析纯，批号：20110328）。

2?方法

2.1?标准曲线制备

精密称取盐酸昂丹司琼对照品0.010 05 g，置于100 mL容量瓶中，加适量0.1 mol/L盐酸溶解，稀释至刻度，摇匀即得储备液。分别精密量取储备液0.025、0.05、0.1、0.2、0.4、0.8、1.6、2.0 mL置于10 mL容量瓶中，用0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，即得浓度为0.251、0.503、1.01、2.01、4.02、8.04、16.08、 20.10 μg/mL的系列标准溶液。以0.1 mol/L盐酸为空白，对样品进行紫外扫描，样品在248、267、310 nm的波长处有最大吸收，在257 nm与282 nm的波长处有最小吸收。根据扫描结果及药典推荐，选择310 nm作为吸收波长，用紫外-可见分光光度法测定吸光度（A）。

2.2?稳定性实验

将2.1项下所配制浓度分别为0.503、4.02、16.08 μg/mL盐酸昂丹司琼对照品溶液，常温避光保存24、48、168 h后用紫外-可见分光光度法测定，考察低、中、高浓度溶液的稳定性。

2.3?日内、日间精密度实验

将2.1项下所配制浓度为0.503、4.02、16.08 μg/mL溶液1日内重复测定3次，计算日内精密度。并于配制后第2日、第3日分别测定，计算日间精密度。

2.4?含量均匀度实验

含量均匀度是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂等剂型的每片（个）含量符合标示量的程度。方法参考《中华人民共和国药典》（2010年版）附录XE，具体如下：取不同厂家生产的盐酸昂丹司琼片各10片，将每片置于100 mL容量瓶中，加0.1 mol/L盐酸溶液使其溶解，稀释至刻度，摇匀，滤过。精密量取续滤液2.0 mL，置10 mL容量瓶中，用0.1 mol/L盐酸稀释至刻度，摇匀，按照紫外-可见分光光度法，在310 nm处测定吸光度。并取盐酸昂丹司琼对照品溶液（8.6 μg/mL），同法测定，计算溶液浓度及每片含量，按照药典方法评价含量均匀度是否符合标准。

2.5?溶出度

取3个不同厂家的盐酸昂丹司琼片各6片，按《中华人民共和国药典》（2010年版）附录ⅩC第二法（浆法）[2]，以经超声脱气处理的0.1 mol/L盐酸溶液500 mL为溶出介质，在37℃、50 r/min条件下，依法操作，分别于2、5、10、15、20、30 min取溶出液10 mL，同时立即补充溶出介质10 mL，用微孔滤膜滤过，取续滤液，于310 nm处测定吸光度。若30 min时溶出度≥标示量的80%，即符合规定。

3?结果

3.1?标准曲线

以浓度（C）对吸光度（A）作图，见图1，得回归方程：A=0.043 2C+ 0.009（R2=0.999 9）。线性范围为0.251～20.1 μg/mL，在此范围内线性关系良好。

3.2?稳定性

经测定，低、中、高浓度的盐酸昂丹司琼对照品溶液在室温避光保存24、48、168 h后的含量见表1。实验表明，盐酸昂丹司琼溶液稳定性良好，室温保存168 h未发生明显降解。

3.3?日内、日间精密度

经计算，低、中、高浓度盐酸昂丹司琼溶液的日内、日间精密度测定结果见表2。

3.4?含量均匀度

按照2.4项下含量均匀度测定方法进行测定，分别测出各厂家10片样品含量，算出每片以标示量为100的相对含量x，求出其均值x和标准差，以及标示量与均值之差的绝对值A（A=|100-x|），如A+1.80S≤15.0，则含量均匀度符合规定。各厂家盐酸昂丹司琼片主药含量如表3所示。从表3可见，3个厂家盐酸昂丹司琼片计算所得A+1.80S均小于15.0，因此，含量均匀度符合药典规定。

3.5?溶出度

根据对照品溶液浓度及吸光度，待测溶液吸光度计算得出各时间点溶出介质中盐酸昂丹司琼浓度，再计算出各时间点校正后累积溶出百分率（%），公式如下：

累计溶出百分率（%）=×100%

其中Cn为各时间点所取的样品液浓度，L为标示剂量，V1为各时间点的取样体积，V2为溶出介质体积。结果（表4和图2）表明，A、B、C三个厂家的盐酸昂丹司琼片在30 min时的累积溶出度分别为标示量的93.31%、91.54%、92.40%，均大于标示量的80%，符合《中华人民共和国药典》2010版中盐酸昂丹司琼片溶出度项下标准。

将各组数据按照时间点进行分组，利用SPSSV16.0进行单因素方差分析（ANOVA）的方法进行方差比较，结果见表5。在显著性水平α=0.05的前提下，在2、5、10、15 min时，3条溶

出曲线间差异有统计学意义；而20、30 min时，三组间差异无统计学意义。

3.6?溶出参数计算

3.6.1?相似因子法?相似因子（f2）是将平方误差和经过对数倒数平方根转换，用来考察两条曲线之间的相似度，此方法被美国FDA所推荐使用[3]，计算公式如下[4]：

其中Ti为i时间参比制剂累积释放百分率，Ri为i时间受试制剂累积释放百分率，n为取样时间点个数。当f2在50～100之间时，表明两制剂的溶出曲线相似。分别计算溶出曲线A/B，A/C，B/C之间的相似因子，结果如下：f2A/B=25.25，f2A/C =52.36，f2B/C=22.96。A厂家和C厂家溶出曲线计算所得相似因子＞50，两者之间溶出曲线相似；而A厂家和B厂家，以及B厂家和C厂家的溶出曲线之间差异有统计学意义。

3.6.2?Weibull分布模型法?对于药物溶出曲线，可以用零级释放模型、一级释放模型、Higuchi方程和Weibull分布函数等模型对其进行拟合，求出符合该曲线的方程。本研究采用Weibull分布函数进行拟合，公式如下：

公式中F（t）为t时刻的累积溶出百分率；α为位置参数，表示药物溶出的滞后时间[5]，α=0时，表示样品溶出无时间延迟；m为形状参数，决定所拟合曲线的形状；β为尺度参数，表示时间的尺度；根据公式还可求算T50、Td、T80等参数，分别表示药物溶出标示量的50%、63.2%、80%所需时间。根据文献[6-7]方法计算上述参数，结果见表6。

利用SPSS16.0对计算出的溶出参数进行方差齐性检验（Test of Homogeneity of Variances）与单因素方差分析（ANOVA）。方差齐性检验计算出的概率P值均大于0.05，故在给定显著性水平α=0.05的前提下，认为不同厂家的溶出参数是来自于相同方差的不同总体，满足方差分析的前提。单因素方差分析结果显示，在显著性水平α=0.05的前提下，计算所

4?结论

A、B、C三厂家所生产盐酸昂丹司琼片的含量均匀度与溶出度测定结果均符合药典规定。对溶出曲线进行分析，相似因子法显示A厂家和C厂家之间溶出曲线相似，而A厂家和B厂家，以及B厂家和C厂家之间差异有统计学意义；Weibull分布模型法结果显示，各厂家盐酸昂丹司琼片的溶出参数之间差异有统计学意义。

5?讨论

5.1?溶出度测定注意事项

在多次取样测定累积溶出度时，可采取不补液的方式，亦可采取及时补充相同体积相同温度溶出介质的方法，但须保证每次抽取体积的固定性。在用浆法测定溶出度时，桨叶厚度和溶出杯几何形状均会在一定程度上影响溶出结果，因此应尽量避免使用厚度差异较大的桨叶以及半球形底部差异较大的溶出杯进行对比试验。另外，应按照药典要求，使浆叶底部距溶出杯的内底部距离保持在（25±2）mm，6杯应保持一致，否则会影响药物溶出速度。各时间点补充溶出介质时，应注意操作轻柔，使溶出介质缓缓加入杯中，否则会将药片冲散而影响测定。

5.2?溶出度测定结果分析

溶出度系指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。中国药典对溶出度的评价采用30 min单点取样法，虽然单点取样可以满足药典对溶出度评价的要求，但此方法可能会掩盖不同制剂间溶出行为的差异，尤其对于溶出速率较快的制剂，因此该方法具有一定局限性。相比之下，溶出曲线的测定则可以更全面和准确地反应制剂的内在质量，因此本研究对3个厂家产品的溶出曲线进行了分析，虽然各厂家样品体外溶出度均符合中国药典规定的要求，但2、5、10、15 min时的累积溶出率存在显著性差异B厂家溶出速度最快，2 min为61.77%，5 min为87.85%。口服制剂在体内吸收过程中，吸收速率常受到溶出速率的限制，对于化疗导致恶心呕吐患者，止吐药的快速溶出和吸收有利于患者症状的缓解。因此医疗机构选择药品时，不仅要考虑药品价格因素，还应注重药品质量，可以通过基础研究为临床遴选提供参考，使药物的应用更加安全有效。

本研究采用两种不同的方法对溶出度进行评价，相似因子法认为A厂家和C厂家的溶出曲线相似，而Weibull模型法则认为3组溶出参数间有显著性差异。这从一方面证明了不同比较方法之间在结论上可能存在差异，这种差异可能是因为不同方法的判断标准不同。陈华[8]用相似因子法和模型法比较了磷酸可待因片包衣前后的溶出曲线，也得出了不同的结论。因此，选用何种方法对溶出度实验结果进行分析最为合适还有待讨论。

[参考文献]

[1] Marek C.化疗诱发恶心、呕吐的治疗[J].国外医学（护理学分册），2003，30（2）：259.

[2] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].北京：中国医药科技出版社，2010：附录85.

[3] Gohel MC，Panchal MK.Novel use of similarity factors f2 and Sd for the development of diltiazem HCl modified-release tablets using a 32 factorail design[J].Drug Dev Ind Pharm，2002，28（1）：77-87.

[4] 王昕，唐素芳，高立勤.溶出曲线相似性的两种评价方法[J].天津药学，2011，23（1）： 53-56.

[5] 魏树礼，张强.生物药剂学与药物动力学[M].第2版.北京：北京大学医学出版社，2004：366.

[6] 张莉，夏运岳.用电子表格Excel计算药物溶出度Weibull分布参数[J].药学进展，2002，26（1）：48-50.

[7] 邱家学.充分利用EXCEL数据处理功能巧算Weibull分布位置参数[J].药学进展，2004，28（10）：464-466.

[8] 陈华.磷酸可待因片包衣前后溶出曲线比较[J].中国药事，2010，24（10）：985-988.

（收稿日期：2012-05-16）