罗氏被指隐瞒1.5万人死亡报告，涉事部分药品在华有售

王光跃 王乐羊

日间医药领域发生了一场“八级地震”——罗氏被指隐瞒1.5万人死亡报告，涉事部分药物在华有售。仿佛间有要发生什么似的，为此，记者联系搜狐健康联合针对此项事件采访了相关专家。

事件回放：

十五年间，1.5万人可能服用其药物而死亡，6.5万人因服用其药物后可能存在副作用。

日前，瑞士制药巨头罗氏公司因隐瞒致死或副作用报告而被英国监管部门紧急调查。对此罗氏回应称，隐瞒报告“不是有意的”。

据英国《每日邮报》今晨报道，上述死亡或不良反应报告是英国药品和健康产品管理局在对罗氏总部进行例行检查时发现的，这些报告最早可以追溯到1997年，都是美国患者打电话“报告”到罗氏美国公司的。报道称，这些电话记录都被记录在案，不过却被“封存”在了盒子里。员工也没有将这些报告传递给罗氏药品安全工作人员。对于其中的原因，报道称不清楚。

目前，英国和欧盟监管部门都下令对罗氏公司进行调查，并对罗氏公司这一隐瞒行为采取行动。英国药品和健康产品管理局称，罗氏的问题报告系统不完善，该机构正在采取紧急行动确保其立即改正，不过患者应该继续服用药物，因为目前调查还没有发现对患者存在安全风险的证据。欧洲药品管理局也表示，发出这种声明在该局不经常发生，因为涉及的问题报告数量太大，才采取行动。当问及是否会对罗氏采取法律行动时，该机构表示，“会考虑所有的选择，相关部门可能会对其进行罚款”。

报道称，上述报告涉及至少八款药物，主要治疗乳腺癌、肠癌、B型肝炎、皮肤和眼睛等疾病。但目前还没有证实这些死亡或副作用和罗氏药物有直接关系。英国药品和健康产品管理局指出，光在英国每年就有1万名乳腺癌患者需要接受治疗，而因年龄增加导致的视力问题的人每年大约有2万名。报道称，如果监管部门对数据调查后发现任何安全隐患，就将决定对这些药物进行召回或者给医生修改药物说明书。

对此，罗氏发布声明回应称，公司承认服用这些药物的患者可能会因此有所担忧。没有公布和处理问题报告并不是故意的，公司目前正在采取必要的措施处理这些问题。罗氏称，已对这些致死或者引起副作用的报告进行初步评估，并对最终涉及数目进行确定。并称会以最快速度处理好所有的问题。

报告涉及的八款药

乳腺癌治疗药物阿瓦斯汀、赫赛汀 ；牛皮癣治疗药物Raptiva ；中风治疗药物阿替普酶 ；B型肝炎治疗药物派罗欣 ；风湿性关节炎治疗药物托珠单抗； 非何杰金氏淋巴瘤新的治疗药品美罗华； 肺癌治疗药物特罗凯

探访中国

六款药有售来华至少5年

记者上午从罗氏中国官网获悉，安维汀、赫赛汀、美罗华、特罗凯、希罗达、派罗欣6款药品在中国有售。其中作为全球最畅销抗癌药之一的赫赛汀，在华上市长达10年;而特罗凯进入中国已经达到5年;美罗华早在2000年就进入中国市场，在华上市时间也长达12年。今天上午，记者致电罗氏公司媒体部，其相关负责人告诉记者，目前罗氏公司正在对此事进行调查。截至记者发稿，公司并给予正式回应。

成立于1896年的罗氏公司是世界500强企业，早在上世纪20年代，罗氏便在上海设立了办事处。1926年罗氏在上海成立了子公司，全面负责中国市场，直到1950年。1961年，罗氏重返中国。从此，罗氏与中国在科技和商业方面的往来不断增加。

搜狐健康补充阅读：

罗氏（中国）公关部回应：因为此事件发生在欧洲和美国，罗氏中国公司正与总部积极沟通，关注事件进展。

日前，瑞士制药巨头罗氏公司因隐瞒致死或副作用报告而被英国监管部门紧急调查。报道称，15年间，1.5万人可能服用其药物而死亡，6.5万人因服用其药物后可能存在副作用。报告中涉及到八款药物：乳腺癌药物阿瓦斯汀、乳腺癌药物赫赛汀、牛皮癣药物Raptiva、中风药物阿替普酶、B型肝炎药派罗欣、风湿性关节炎药托珠单抗、非何杰金氏淋巴瘤新药美罗华、肺癌药物特罗凯。其中安维汀、赫赛汀、美罗华、特罗凯、希罗达、派罗欣均在中国有售，且有的药物已经使用10年以上。

专家说法：

孙燕院士：正确面对药物副作用，合理用药是关键

中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科 中国工程院院士 主任医师 教授

祖国医学明确说：“是药三分毒”，没有只有明显疗效而无不良反应的药物。所以，我们在临床上评价一个药物的标准主要是疗效和不良反应；其次是用药是否方便和经济。为了方便，我们常把近期的不良反应分为4级，评价是分为5档；（1）和用药肯定有关，（2）和用药可能相关，（3）不明，（4）和用药可能无关，（5）和用药肯定无关。我们当然也十分关注药物的远期不良反应。例如同罗氏在上世纪50年代末研制的氟尿嘧啶在上市十几年后发现能导致神经细胞退行性改变，引起小脑失衡症状。但目前仍然是全球广泛应用的基本药品。我国目前正在完善药物不良反应的报告制度，监测各种药物可能导致的严重不良反应和不良事件，以提高临床用药的安全性。

最近英国关于罗氏药物的报道令我想起十年前日本媒体关于吉非替尼肺毒性沸沸扬扬的报道，说有上百病人死于间质性肺病（ILD）。以致我们在当时对应用吉非替尼也十分慎重，给我们大家提供了一个机会向呼吸科同行学习ILD的防治。但后来大量应用的观察吉非替尼导致ILD的百分比最多只有1%～2％。

利妥昔单抗（美罗华）对于B细胞淋巴瘤不但单用有效还能明显提高化疗的疗效，而且有生存效益。因之R-CHOP已经进入诊疗规范。当然，由于利妥昔单抗抑制了病人的B细胞功能，必然要导致体液免疫功能的下降，因之对携带乙肝病毒的病人会引起重症肝炎，甚至肝坏死。国内几起医疗纠纷都是这样引起的。因此，目前的说明书增加了用药前检测肝炎病毒的要求。只要合理应用，对病人是安全有效的。

曲妥珠单抗（赫赛汀）对于有Her-2过度表达的乳腺癌单用有效，还能显著提高化疗的疗效。所以在全球广泛应用。我们的经验此药一般是安全的，当然也会导致一些不良反应。

贝伐珠单抗是对抗血管生成因子（VEGF）的单克隆抗体，已经有数据说明能在大肠癌提高化疗疗效，但会导致高血压和心血管疾病。此药从中医角度来看比较“躁”, 比较不容易掌握，因此应用时需要依据辩证施治原则选择合适的病人并谨慎观察。该药对于乳腺癌和术后辅助应用目前已被否定。

总之，我认为多数抗肿瘤内科治疗的药物，无论是化学药物、靶向药物、生物治疗和中药，都具有负面作用。因之多数应当视为“剧毒药”，必须充分衡量药物可能带来的利弊谨慎合理应用，但也不能因噎废食，不要因为药物具有不良反应就放弃治疗。

马建民：Avastin玻璃体腔注射眼科应用是有效的

马建民 首都医科大学附属北京同仁医院眼科中心，副主任医师

Avastin最早是2004年通过美国FDA批准上市治疗结直肠肿瘤的药物，它是一种重组的人类单克隆抗体，通过抑制血管内皮生长因子的生物学活性而起作用。近年来已被用于眼内新生血管性疾病如脉络膜新生血管性疾病、糖尿病视网膜病变以及新生血管性青光眼等病变的治疗中。

玻璃体腔内注射是给药的主要方式。迄今有关玻璃体腔注射Avastin相关的临床研究已超过200余篇，系统性综述已数十篇。就目前文献报道的不同动物模型试验和临床使用结果均未发生跨种属的炎性反应，而且离体、在体动物研究和临床应用均未见明显的组织病理学和功能学上的毒性作用。另外，也有文献显示玻璃体腔注射Avastin可以导致一些眼部和全身的不良反应和并发症的发生，但其发生率低。总体而言，目前多认为玻璃体腔注射Avastin是一种较为有效安全的治疗方式，但有关其长期的治疗效果及安全性还有待多中心研究进一步明确。

沈琳：赫赛汀在胃癌、阿瓦斯汀在结直肠癌应用安全

北京大学北京肿瘤医院消化肿瘤内科主任，主任医师，教授，博导

赫赛汀在中国用于乳腺癌十多年了，但在Her-2阳性的胃癌中应用刚刚开始，国内多家中心参与了临床研究，从这个临床研究中发现，赫赛汀引发的不良反应，在胃癌患者中比乳腺癌患者要小，只要选择合适的患者，赫赛汀副作用并不大，比其它的靶向药物或化疗药物还是安全有效的。

阿瓦斯汀与化疗联合应用于转移性结直肠癌，已经在国外应用近十年，国内也被批准用于晚期结直肠癌，临床研究和实践中发现它可以延缓肿瘤生长延长患者的生存期。特征性的不良反应是高血压、蛋白尿、出血或穿孔、血栓性事件，但这些反应的发生率很少，一般高血压是轻到中度，可以通过药物控制，且高血压的发生者疗效较好，不会影响患者的治疗。治疗过程中监控尿蛋白的状况，必要时及时停药可以改善蛋白尿；选择合适的患者，有出血、梗阻风险的患者慎用，可以防止出血穿孔不良事件发生；对血栓性事件要加以重视，特别是动脉血栓，但临床上对有脑梗塞、心梗、肺梗塞病史并或有高凝状态的患者慎重或不用也可以避免。这些不良反应多发生在初始应用的3个月内，长期使用还是比较安全的。

在中国对于药品上市后不良反应的监测也有相关的规定，我们在临床上一旦发现药物相关的严重不良事件会按规定上报给上级主管部门和医院的医务处和药物安全监管部门，但好像目前并没有监管的数据管理系统，纸质报告上报后的结果如何，医生不太了解，也不能获得其它来源的不良反应通知和警告，倒是参加的许多国际临床研究中，经常会收到药物安全监管部门的药物相关严重不良事件通知，从而了解所用药物可能发生的不良反应，这其中也包括来自罗氏公司的报告，所以国内的药物安全监管体系应当加强监管力度。

江泽飞：赫赛汀比较安全 阿瓦斯汀增加化疗毒性

江泽飞：解放军第307医院乳癌科主任，主任医师，教授

就乳腺癌药物阿瓦斯汀和赫赛汀在中国的使用情况，搜狐健康采访了军事医学科学院附属307医院乳癌科主任江泽飞，江教授表示赫赛汀的使用还是安全有效的，阿瓦斯汀则存在一定问题。以下为采访实录：

赫赛汀在中国已经用了10多年了，从最早的研发到现在的临床使用，我一直认为赫赛汀还是比较安全有效的。与同类的药物比较，赫赛汀的副作用并不大，使用的10多年中很少会出现严重的副作用。目前赫赛汀在中国的使用是比较普遍的。

阿瓦斯汀确实存在一些问题，它在跟化疗叠加使用的时候，确实会增加化疗的严重毒性，而且是在很多患者还没有看到疗效的时候就已经出现了毒性，有些毒性会严重影响患者的安全，比如说高血压、蛋白尿，且严重副作用发生率比较高。

对于阿瓦斯汀，美国已经撤销了它对乳腺癌的适应症，在中国没有批准过乳腺癌的适应症，但是不排除中国在临床中有超适应症使用的情况。提醒大家小心慎用，安全用药必须严格按照说明书规定的适应症用药。

中国对于药品上市后的不良反应监测情况，目前还不够严格，应当加强管理。

韩宝惠：特罗凯在中国很少发生致死性不良反应

上海胸科医院副院长、肺内科主任，主任医师，教授

就肺癌药物特罗凯在中国的使用情况，搜狐健康采访了上海胸科医院副院长、肺内科主任韩宝惠，韩院长表示：特罗凯在中国的使用较为规范，在中国发生致死性的不良反应比例很低。以下为采访实录：

特罗凯在中国是通过临床药物注册的，使用情况也较为规范。它的副作用相对较小，起码是比化疗的副作用小一些的。因为特罗凯是靶向治疗药物，所以医生在临床中要根据病人是否存在靶点、适不适合靶向治来用药。不是所有肺癌患者都适用于特罗凯，比如吸烟人群或是男性鳞癌患者都不适用。因为昂贵的价格和不能医保报销，所以在中国，即便是在特罗凯的适应症患者中，对特罗凯的使用也不是特别普遍。

特罗凯在中国被批准的适应症是非小细胞肺癌二线治疗。国外有些地区已经批准了特罗凯的非小细胞肺癌的一线治疗。特罗凯在中国发生致死性的不良反应比例很低，主要引起的致命性反应是间质性肺纤维化，其他的副作用，例如皮疹、腹泻、口角炎、末梢神经炎等等都不是很严重，不会导致死亡。

特罗凯的副作用是有限的。前些年同类药品易瑞沙上市时，也有日本媒体报道其有可能导致肺纤维化。但是后来分析来看，只有以前有过慢性肺部疾病的人在服用此类靶向治疗药物的时候较有可能出现纤维化症状。

在中国的药物不良反应监测体系中，医院是最重要的信息报告来源。如果在临床试验中出现了药品的不良反应，那么需要向国家药监局、申办方、单位的伦理委员会以及当地的药监局进行汇报。如果通过了临床试验，药品出现不良反应后医生和医院要先报当地的药监局备案。患者认为自己出现了药品的不良反应后，首先需要找医生做判断，医生肯定这种不良反应与药品有直接的关系后才可上报。因为判断药品不良反应需要专业的医学知识，所以虽然《药品不良反应监测管理办法》规定患者可以自行报告，但从专业医生的角度，我认为患者自己不能上报药品的不良反应。

支修益： 药剂科收集相关不良反应报告

首都医科大学附属北京宣武医院胸外科主任，主任医师，教授，博导

特罗凯在中国正式上市已超过5年。任何药都有副作用，包括特罗凯，它的副作用在进入中国时的临床一期、二期、三期试验中都是备注在案的，而且都需要向药监局申报。针对一期、二期临床试验中出现的皮疹、腹泻等轻微副作用都会先统计一个百分比。

对于严重的不良反应，在中国，药品上市前、上市中、上市后都有相应的收集制度。药品上市之后如果出现严重的不良反应，医院的药剂科都有责任上报当地的药监部门，然后再上报到国家药品不良反应监测中心。

目前在中国的临床上尚没有发现特罗凯副作用致死的案例。目前国内已上市的肺癌靶向治疗药物共三种：易瑞沙已经上市8年，特罗凯上市5年，埃克替尼今年刚刚在中国上市。特罗凯与其他两种同类药物相比副作用稍大。医生在向病人推荐相关的靶向治疗药物时，都会明确告知这三种药品疗效相当，但是罗氏的特罗凯价格最贵、易瑞沙次之，埃克替尼最便宜。临床上，特罗凯被更多地使用于吸烟男性的鳞癌，给人感觉似乎特罗凯的适用人群更广，但是现在看来这三种药品的适用人群应该差异不大。

张伟京：美罗华出现严重不良反应的情况很少

解放军第307医院淋巴瘤科主任，主任医师，教授

就非何杰金氏淋巴瘤治疗新药美罗华在中国的使用情况，搜狐健康采访了中国军事医学科学院附属307医院淋巴瘤科主任张伟京，张教授表示：美罗华进入中国10多年，它的安全性比化疗药肯定是高的，副作用要更低，因为它不会影响白细胞、粒细胞等。在多年的治疗过程中，单用美罗华出现严重不良反应的情况很少，而且对于一些不良反应是否由该药引起也并不能十分确定。

谢雯：派罗欣在中国使用较多 尚未发现致死事件

首都医科大学附属北京地坛医院肝病科主任谢雯，主任医师，教授

就派罗欣在中国的使用情况，搜狐健康采访了北京地坛医院肝病科主任谢雯，谢教授表示派罗欣在中国用的还是比较多的，目前经治的病人没有出现与派罗欣直接相关的病例。以下为采访实录：

派罗欣在中国用的还是比较多的，比如丙肝的病人现在标准的治疗方案就是干扰素联合利巴韦林，长效干扰素派罗欣是一个国际推荐的标准治疗，用得还是比较多。

普遍来说，干扰素都会有些不良反应，派罗欣比较常见的副作用有流感样症状、血象异常，个别病人还可能出现抑郁、脱发等。在派罗欣联合其他多种药物治疗的时候，也有患者出现过一些比较严重的不良反应，但停药之后患者都能恢复，至少我接触到的治疗中从未出现过跟派罗欣直接相关的死亡病例。

邓培媛：药品不良反应监测应警钟长鸣

北京市药品监督管理局北京市药品不良反应监测中心副主任，主任药师

近期世界知名、百年制药企业瑞士罗氏制药被媒体披露一项仅在美国实施的“患者援助项目”中所涉及八种分别用于治疗乳腺癌、肠癌、皮肤及眼睛等器官疾病的药物不良事件报告80,000份，包括15,161份死亡病例报告被企业封存15年之久，既没有作不良反应关联性评估，也没有总结分析报告，更有甚者这些病例被封存15年没有向项目实施地（美国FDA）和企业所在地的药品监督管理机构报告！此事件一经披露，所有业内人士如同发生八极地震一样，使人震惊，促人反思。①药品不良反应监测应常抓不懈：作为药品安全监管的各国药品监督管理部门一向注重企业GMP的建立和监管，而对药品不良反应监测则重视不够，“罗氏事件”提醒我们应建立对制药企业ADR监测工作经常性或定期性的监督检查制度，监管不能满足于建立健全法规和制度，监管也不能轻信所谓知名企业的自治和诚信，要实实在在履行监督职能。②治疗特殊疾病的药物其安全性指标不能降低：众所周知，原则讲任何药品都会有不良反应，使用药品一定要权衡利弊，癌症药物治疗现状更是“两害相权取其轻”。“罗氏事件”反映出一个问题，即目前很多人对治疗难治性疾病、或曰不治之症，比如癌症特别是晚期癌症，用句老百姓的语言是属于 “死马当做活马医”。因此，对该药品的副作用往往容易被人接受或容忍，这种潜在性的意念，使得治疗实施者或管理者，对来自患者或家属反馈的信息没有足够的重视，甚至视而不见，像罗氏制药竟然封存信息15年之久不做分析。“罗氏事件”的警醒作用是作为药物的研发者、管理者和实施治疗者对于来自患者的任何陈述都应给予足够的重视，不能因“两害相权取其轻”的现状，就对一些不良事件视之不理，不去探求。科学就是不断地探索、总结，为患者提供更好、更安全的药物是医药工作者的责任。人类不应满足于癌症等难治性疾病的治疗水平的现状。

罗氏药品不良反应即便属实中国也无赔偿规定

国家食品药品监督管理局药品评价中心专家

搜狐健康采访了国家食品药品监督管理局药品评价中心专家孙忠实，孙教授表示：制药公司之所以隐瞒不良反应的报告，大多数的原因是急于收回昂贵的新药研制成本。以下为采访实录：

在罗氏公司此次涉案的相关的8种药品中，五种已经在中国上市，分别是阿瓦斯汀、赫赛汀、特罗凯、美罗华、派罗欣。这五种药品都在中国广泛的使用，尤其是赫赛汀和美罗华，都在中国有着超过10年的销售历史，同时也是最畅销的抗癌药物。

制药公司之所以隐瞒不良反应的报告，大多数的原因是急于收回昂贵的新药研制成本。因为只有推广得越大，有越多病人使用，新药才能够产生更大的利润。罗氏公司此次事件在1997年就初露端倪，但是在今年才被全面查处。这次隐瞒持续了如此长的时间，这是因为国外的制药公司一般都会主动地报告药品不良反应，有意隐瞒，所以国外的不良反应监管部门可能存在较为松散的监管问题，这也是导致此次隐瞒没有及时被发现的原因。

在中国，有关于阿瓦斯汀的不良反应在前年就有报告。虽然超出了说明书的使用范围，但是这种抗癌药在中国被广泛地应用在眼科中。2010年，上海就有十几名眼科患者出现了使用阿瓦斯汀的不良反应，最严重者甚至失明。但是这一事件并未阻止阿瓦斯汀在中国的超说明书使用。因为此类药物的确在临床上对眼科疾病有不错的疗效，所以许多医生在征求患者的同意后，也就是在患者“知情同意”之后，仍然将阿瓦斯汀应用于眼科疾病。

虽然此次罗氏公司在英国被查出隐瞒不良反应，但是在国内却从未有过相关的数据，中国药品不良反应数据确实比较缺乏。

此次事件曝光之后，国外的处理方法有可能是对制药公司处以大额的罚款，同时制药公司也会对不良反应的受害者做出大额的赔偿。但是在中国，2004年版的《药品不良反应管理办法》中，并没有任何条文规定“药企应对不良反应的受害者做出赔偿”。也就是说中国目前没有任何规定可以要求药企对不良反应的受害者做出赔偿（编者注：《报告监测管理办法》最新版本应是2011年5月24日颁布）。在以往中国的药品不良反应事件中，大多数情况都是医院、药企、药监部门、患者在法律机构的调解下自行决定一个赔偿数额。但是在中国，对于具体的药品不良反应赔偿标准没有任何规定。所以，中国药监部门可能采取的反应可能是采取一项较为详细的调查，根据调查所得出的具体数据判断药品利弊，然后再做出相应决策。

对于正在服用上述药品的国内患者来说，反映不良反应的最佳途径是先到医院检查，然后根据相关检查结果请医生判断自己是否出现了药品的不良反应。如果不良反应存在，医生应该报告给当地的不良反应检测部门，再逐级上报到国家药监部门。

小贴士

中外对药品不良反应上报规定的差异

中国：国家药品不良反应监测中心定期发布的《药品不良反应信息》《药物警戒》信息，以及省级政府ADR监测部门的类此信息杂志（有些属于内部刊物）均有国内外相关监测信息的公布或披露，目前已发布《药品不良反应信息通报》48期，尚无涉及抗肿瘤药物的安全性信息。

美国：药企发现不良反应逾期不报，企业将被追究法律责任并被处以数百万至上亿美金罚款。

德国：必须在得到不良反应结果后的15天内就药物副作用作出汇报。若违反将面临5万马克罚款。