重组人血管内皮抑制素注射液联合顺铂和博来霉素治疗肿瘤患者恶性胸腔积液30例

李 豪 姬发祥 马金华 林明哲 魏文娥 赵久达 (青海大学附属医院肿瘤内科，青海 西宁 810000)

恶性胸腔积液是恶性肿瘤侵犯胸膜或原发于胸膜本身恶性肿瘤引发的并发症，其出现提示晚期肿瘤〔1〕。目前治疗主要是局部治疗，但效果并不明显。基质金属蛋白酶(MMP)-9是肿瘤进展的重要促进因素〔2〕，血清和胸腔积液中MMP-9高表达提示预后不良，观察其表达程度，对治疗效果可起到一定监测效果。重组人血管内皮抑制素可抑制肿瘤生长时血管内皮细胞增殖，减少肿瘤迁移。本实验关注重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)联合顺铂和博来霉素治疗恶性胸腔积液的效果及其对胸腔积液和血清MMP-9的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 我院2010年1月至2011年12月恶性胸腔积液患者60例。均经病理学检查，并符合WHO诊断标准，均签署知情同意书。排除标准:①合并其他器官恶性肿瘤;②不配合治疗。其中男32例，女28例，年龄46～78(平均59.4)岁。类型:鳞癌39例，腺癌19例，腺鳞癌2例。依入院顺序随机分为观察组30例，其中男16例，女14例，年龄46～77(平均59.3)岁。对照组30例，其中男16例，女14例，年龄46～78(平均59.5)岁。两组一般资料及肿瘤类型无明显差别。

1.2 治疗方法 患者治疗前胸腔内注射2%利多卡因10 ml及地塞米松10 mg。在无菌情况下经皮行一次性中心静脉置管行胸腔闭式引流术，将胸腔积液基本引流干净后，对照组注射顺铂80～100 mg和博来霉素30～40 mg。观察组在对照组治疗基础上加用恩度45 mg+生理盐水40 ml。注药后2 h不断变换体位，以使药物在胸腔内分布均匀。每周1次，连续治疗4 w后观察近期疗效。

1.3 MMP-9检测 患者均于治疗后抽取胸腔积液及静脉血5 ml，检测胸腔积液及血清中MMP-9含量，应用酶联免疫吸附实验，操作均由主管技师完成，严格按说明书操作。

1.4 疗效评价 按照WHO对恶性胸腔积液近期疗效标准进行评定:分为完全缓解:积液完全消失并维持4 w以上;部分缓解:积液减少50%以上，维持4 w以上;稳定:积液减少＜50%，或积液增多不超过25%，维持4 w以上;进展:积液增多超过25%。以完全缓解+部分缓解定为有效，计算有效率。应用生存分析评价远期疗效。

1.5 统计学处理 应用SAS6.12统计软件，定性资料组间比较采用χ2检验或t检验。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较 观察组总有效率(56.67%，完全缓解5例，部分缓解12例，稳定12例，进展1例)明显优于对照组(30.00%，完全缓解1例，部分缓解8例，稳定17例，进展4例)(χ2=4.343 9，P=0.037 1)。

2.2 两组治疗后胸腔积液及血清MMP-9表达比较 观察组治疗后胸腔积液及血清MMP-9表达明显低于对照组，见表1。

表1 两组治疗后胸腔积液及血清MMP-9表达比较(±s，mg/L，n=30)

表1 两组治疗后胸腔积液及血清MMP-9表达比较(±s，mg/L，n=30)

组别 胸腔积液 t值 P值 血清 t值 P值观察组 307.14±67.98 8.75 0.008 4103.45±25.41 7.51 0.012 0对照组385.19±51.70 161.75±31.24

2.3 两组治疗远期随访生存分析 经生存分析显示观察组与对照组生存时间的差别显著(χ2=11.24，P=0.009 8)。即观察组患者生存时间明显长于对照组。见图1。观察组3例患者出现轻度消化道反应和白细胞减少，但经过积极对症治疗后均好转，未影响治疗。

图1 两组治疗后生存时间比较

3 讨论

恶性胸腔积液是晚期肿瘤常见并发症，多见于肺癌。由于胸腔积液增长迅速，严重影响患者生活质量，合理及有效的治疗至关重要。在恶性胸腔积液进展过程中，机体内相关基因和蛋白出现明显变化，其中对转移有重要影响的是 MMP-9。MMP-9分泌增多时可对细胞外基质进行有效降解，促进肿瘤迁移，抑制机体MMP-9表达及分泌对肿瘤进展有一定抑制作用。血管内皮抑制素最初是从小鼠的血管内皮瘤细胞培养液中分离提纯得到的一种内源性糖蛋白，它与细胞外基质胶原Ⅹ、Ⅶ羧基末端具有同源性〔3〕。血管内皮抑制素对肿瘤的抑制作用机制如下:①通过多种途径作用于新生血管内皮细胞，并抑制内皮细胞迁移，发挥抑制血管新生作用;②对抗凋亡蛋白Bcl-2表达，加速内皮细胞凋亡;③对抗β连环素转录活性，抑制cyclinD1表达，引起内皮细胞G1期阻滞而发挥抗肿瘤作用〔4，5〕。

重组人血管内皮抑制素是血管新生抑制类药物，作用机制是通过抑制形成血管内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管生成，阻断肿瘤细胞营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的〔6，7〕。重组人血管内皮抑制素与顺铂和博来霉素的联合作用能提高肿瘤细胞对顺铂和博来霉素等化疗药物敏感性〔8，9〕。MMP-9为细胞外基质重要降解酶，对肿瘤进展有重要促进作用〔10〕，因此联合药物治疗有效下调MMP-9水平，也证实了重组人血管内皮抑制素对转移的有效抑制作用可通过阻碍细胞外基质降解而实现。综上，重组人血管内皮抑制素联合顺铂和博来霉素治疗恶性胸腔积液的效果明显，且能有效下调胸腔积液和血清MMP-9表达，对肿瘤进展可能有一定抑制作用。

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