JAK2V617F基因突变与骨髓增殖性肿瘤疾病类型及疾病转化的相关性分析

李 燕，李雯雯，王晓敏

骨髓增殖性肿瘤 (MPN)是一组克隆性造血干细胞疾病，其特点为以骨髓某系细胞恶性增殖为主伴有其他系造血细胞不同程度受累，各疾病间可共存或互相转化，最终进展为骨髓衰竭。2008年世界卫生组织 (WHO)将这组疾病分为真性红细胞增多症 (PV)、原发性血小板增多症 (ET)、原发性骨髓纤维化 (IMF)、慢性粒细胞白血病 (CML)、慢性中性粒细胞白血病 (CNL)等9类，并将JAK2V617F阳性纳入BCR/ABL基因阴性的MPN(包括PV、ET、IMF) 的诊断标准中［1］。可见JAK2V617F基因突变对于MPN有着重要的临床价值，现对我区134例MPN患者JAK2V617F基因突变与疾病类型及疾病转化的相关性进行研究分析，进一步揭示JAK2V617F基因突变在MPN诊断中的价值，并探索其对疾病预后的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析我区2008年2月—2011年10月MPN患者134例，其中男62例，女72例;中位年龄60.5(19～83)岁;汉族79例，维吾尔族55例。PV 51例，ET 66例，IMF 17例。

1.2 观察指标及方法 所有患者为初诊，并在治疗前进行JAK2V617F基因检测 (等位基因特异性PCR法)、血常规、骨髓及外周血形态分类、骨髓活检、BCR/ABL融合基因、染色体 (R显带核型分析)等相关检查。治疗方案:诊断明确后采用羟基脲、干扰素、活性维生素D3等治疗和联合化疗。对于部分ET患者采用血小板单采治疗，骨髓纤维化 (MF)伴贫血者给予重组人红细胞生成素 (EPO)、雄激素等抗贫血治疗。定期随访，随访以MPN确诊之日为起点，终点为死亡或截至2011－12－01，中位随访时间为25.8个月。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用χ2检验，病例数n＜40或理论数T＜1时采用Fisher确切概率法，差异有统计学意义时，进一步行R×C分割法进行两两比较，检验水准ɑ=0.05。

2 结果

2.1 不同疾病JAK2V617F基因突变发生率比较 134例MPN患者 JAK2V617F基因突变 98例 (73.1%)。3种疾病JAK2V617F基因突变的发生率比较，差异有统计学意义 (χ2=7.169，P=0.020);PV高于ET和IMF(χ2值分别为4.486和6.974，均P＜0.05);ET与IMF比较，差异无统计学意义(χ2=1.698，P=0.251，见表1)。

表1 MPN患者不同疾病JAK2V617F基因点突变发生率比较Table 1 Gompanison of frequency of JAK2V617F mutation in PV，ET and IMF of 134 patients with MPN

55例维吾尔族患者JAK2V617F基因突变36例(65.5%)，维吾尔族与汉族〔78.5% (62/79)〕比较，差异无统计学意义 (χ2=3.419，P=0.181);且 3种疾病JAK2V617F基因突变的发生率比较，差异有统计学意义 (χ2=11.585，P=0.003);PV高于 ET和 IMF(χ2值分别为5.863和10.429，均P＜0.05);ET与IMF比较，差异无统计学意义 (χ2=1.981，P=0.255，见表2)。

表2 55例维吾尔族MPN患者不同疾病JAK2V617F基因点突变发生率比较Table 2 Companison of frequency of JAK2V617F mutation in PV，ET and IMF of 55 Uyghur with MPN

2.2 JAK2V617F基因突变与疾病转化 134例MPN患者中发生疾病转化者12例 (9.0%)，其中PV转MF 7例，ET转MF 3例，PV转ET 1例，MF转急性白血病1例。JAK2V617F基因突变阳性者发生疾病转化8例，占8.2% (8/98);突变阴性者发生转化4例，占11.1% (4/36)，差异无统计学意义(χ2=0.2316，P ＞0.05)。

3 讨论

JAK2基因突变是位于该基因14号外显子的鸟嘌呤 (G)被胸腺嘧啶 (T)所取代，使得原位于JAK2蛋白第617位的缬氨酸 (V)错义编码为苯丙氨酸 (F)，形成JAK2V617F。James等［2］最先报道了在PV患者中发现JAK2V617F基因突变，随后在MPN的其他亚型中也发现了该突变的存在。本研究结果显示，JAK2V617F基因突变在PV、ET、IMF 3种疾病中的发生率分别为84.3%、69.7%、52.9%，且在PV中的发生率最高，这与国内外许多报道相一致［3－5］。本研究还发现，在维吾尔族MPN患者中JAK2V617F基因突变发生率与样本总体无明显差异，且该基因突变的发生率在3种疾病的分布规律也与报道相一致，说明JAK2V617F基因突变可能在MPN患者中有着相同的分子生物学发病机制，而与患者地域、种族等因素无关。JAK2V617F基因突变本质是由于原位于JH2抑制区的V具有活性调节抑制作用，突变后该区的抑制作用减弱，于是JAK2分子自发性活化并通过JAK－STAT通路传导至细胞核内，促进相关基因活化，如红系祖细胞的细胞生存蛋白BCL－X过度表达及红系祖细胞凋亡减少，或促进造血细胞系的G1/S期活化，伴细胞周期蛋白D上调和抑制因子P27下调等，使血细胞大量增殖［2－3］。因此在MPN疾病中外周血细胞增高，骨髓纤维组织增生、血栓栓塞等许多临床症状均与该基因突变有关，本研究证实了JAK2V617基因突变在PV中的诊断意义最大，且无民族间的差异，对于JAK2V617基因突变阳性伴血红蛋白水平明显增高的患者，结合骨髓细胞学检查及活检等可对PV做出明确诊断。

PV、ET、MF作为MPN中的不同亚型，在临床表现上有诸多相似之处，疾病是否存在相互转化及各疾病的转化规律及预后与何因素有关?近年来这些问题都备受关注。本研究中，134例MPN患者共有12例 (8.9%)发生疾病的转化，其中PV转MF 7例，ET转MF 3例，PV转ET 1例，MF转急性白血病1例。证实了多数学者所公认的:PV、ET继发MF的观点。但与报道不同的是本研究发现PV、ET间较少发生转化，MF不能逆转化为PV、ET。国内学者王一等［6］报道:356例MPN患者在观察期内9例ET、15例PV患者继发MF;1例ET转化为PV;3例PV转化为ET;1例MF转化为PV;1例MF转化为ET。Talarico等［7］也报道3例原诊断为MF的患者转化为PV。Jantunen等［8］报道了170例原诊断为ET的患者经过12～138个月后11例转化为PV。而本组仅发生1例PV转化为ET，未发生ET转化为PV及MF逆转化为PV或ET。可能与本研究观察病例数有限且随访时间短有关。此外，MPD还可继发白血病，尤以ET、MF继发白血病较多见，本研究发现1例MF继发急性白血病，与报道一致［9］。

JAK2V617F基因突变与MPN患者预后及疾病间相互转化是否有关，目前尚未形成定论。本研究显示，JAK2V617F基因突变阳性者98例中发生疾病转化8例 (8.2%)，突变阴性者36例中发生转化4例 (11.1%)，差异无显著性。表明JAK2V617F基因突变与MPN疾病的转化无相关性。有研究表明JAK2V617F基因突变的MPN患者具有更高的MF发生率或出血和血栓形成倾向［4］。但并无证据表明 PV、ET中JAK2V617F基因突变阳性较阴性者更易继发MF。欧洲的一项多中心研究报道了中位随访38个月后，152例JAK2V617F基因突变阳性的MPN患者生存率低，转变为急性白血病的概率高［10］。本研究中仅 1例 MF患者进展为急性白血病，且JAK2V617F基因突变阳性，但因病例数有限，不能得出肯定结论。另有一些研究则认为JAK2V617F基因突变在MPN患者的预后和转归中无显著影响，不能作为患者预后生存的独立指标［11］。在对JAK2V617F基因突变的检测中发现，大约30%的PV是纯合子突变而仅有极少数的ET是纯合子突变［2］。据此有学者推断JAK2V617F基因突变阳性在临床上被诊断为ET或MF的患者有可能是PV的变异型［12］。因此要肯定JAK2V617F基因突变在MPN患者疾病相互转化及预后判断中的意义尚有待于更大样本量及多中心的临床试验来验证。这也是今后工作中研究的方向。

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6 王一，左安兰，刘英慧，等.356例骨髓增殖性疾病的相互转化及其并发症［J］.中华血液学杂志，2002，23(6):314－317.

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