L-鸟氨酸-L-门冬氨酸治疗肝硬化肝性脑病的Meta分析

王旷靖，宋汉明

肝性脑病 (hepatic encephalopathy，HE)是由各种急慢性肝功能衰竭或门体分流引起的，以代谢紊乱为基础的一系列中枢神经精神异常和功能失调综合征，以神经精神症状为主要临床表现［1］。HE是肝硬化最常见的并发症和死亡原因之一，肝硬化并发HE患者预后极差、死亡率高［2］。肝硬化HE发病机制复杂，目前尚未完全阐明，相关假说有氨中毒学说、锰中毒学说、氨基酸失衡学说、假性神经递质学说、γ-氨基丁酸/苯二氮卓复合受体学说等。随着研究的深入，各假说间倾于融合，其中高血氨症是各假说的共同通路，多因素对中枢神经系统的协同毒性可能在HE的发病机制中起重要作用［3］。L-鸟氨酸-L-门冬氨酸 (L-ornithine-L-aspartate，LOLA)是一种促进血氨代谢的药物，目前已广泛应用于各类急慢性肝病引发的血氨升高及HE的治疗。本研究采用Meta分析方法，全面收集有关LOLA治疗肝硬化HE的临床试验研究，评价其疗效和安全性，以期为临床实践提供可靠的循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

1.1.1 纳入标准 (1)公开发表的LOLA治疗肝硬化HE的临床随机对照试验;(2)纳入的患者均为肝硬化且符合HE诊断标准者;(3)干预措施:LOLA组使用LOLA，对照组使用安慰剂或空白对照;(4)Jadad评分≥3分的高质量研究。

1.1.2 排除标准 (1)文献综述; (2)重复发表的文献;(3)非临床随机对照试验;(4)LOLA与其他药物疗效比较的临床随机对照试验;(5)Jadad评分≤2分的低质量研究。

1.2 检索策略 采用计算机检索 MEDLINE、PubMed、EMBase、The Cochrane Central Register of Controlled Trials、中国生物医学文献数据库、中国科技期刊数据库 (维普)、中国期刊全文数据库和万方数字化期刊全文数据库;中文检索词为:L-鸟氨酸-L-门冬氨酸、肝硬化、肝性脑病、随机对照试验;英文检索词为:L-ornithine-L-aspartate，hepatic cirrhosis，hepatic encephalopathy，randomized controlled trial。检索关于LOLA治疗肝硬化HE的临床随机对照试验，截止时间为2012-03-31。

1.3 资料提取和质量评价

1.3.1 资料提取 建立文献登记表和信息采集表，内容包括研究设计者、年份、受试者例数、临床用药、疗程、评价指标、不良反应等。由两名评价员独立检索文献全文并提取资料，按统一规范的评价方法独立评价，意见不一致时双方通过讨论协商解决。

1.3.2 质量评价 采用Jadad评分量表对纳入的研究质量进行评价［4］: (1)作者叙述为随机法; (2)随机方法正确或(和)采用分配隐藏;(3)双盲; (4)描述盲法，指出对照和研究干预的不可辨别性;(5)全程随访并描述失访例数及退出理由。每项1分，共计5分，总分0～2分为低质量研究，总分3～5分为高质量研究。

1.4 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的Review Manager 3.4软件进行Meta分析。采用I2检验对纳入研究的临床异质性和方法学异质性进行检验，以P≥0.05表示研究间无统计学异质性，采用固定效应模型;以P＜0.05表示研究间有统计学异质性，采用随机效应模型。处理效应量为数值变量资料时，采用加权均数差值 (WMD)进行比较;处理效应量为二分类变量时，采用相对危险度 (RR)进行比较。两者均采用95%CI表示，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究的一般特征和质量评价 通过计算机检索共检出相关文献566篇，阅读标题、摘要后，排除不合格文献495篇，进一步阅读全文，剔除不符合标准的文献，最终纳入6篇文献［5-10］，共包括512例肝硬化HE患者。纳入研究的主要结局指标有:(1)疾病临床缓解率;(2)血氨值;(3)缩短数字连接试验A(NCT-A)反应时间;(4)药物不良反应发生情况 (见表1)。纳入研究的Jadad评分为3～5分，均为高质量临床随机对照研究 (见表2)，得出的结论可信度好，临床参考价值较高。

表2 纳入研究的方法学质量评价Table 2 Jadad quality score of the included RCTs for Meta-analysis

2.2 Meta分析结果

2.2.1 两组肝硬化HE临床缓解率比较 肝硬化HE临床缓解是指HE患者经治疗后临床症状West-Haven分级至少降低1个等级。共5项研究进行了HE临床缓解率的比较，各研究间有统计学异质性 (I2=75.6%，P=0.003)，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA肝硬化HE临床缓解率高于 对照组 〔RR=1.49，95%CI(1.10，2.01)，P=0.010，见图1〕。

图1 LOLA组与对照组肝硬化HE临床缓解率比较Figure 1 Comparison of clinical improvement of HE between LOLA group and control group

表1 纳入研究的一般特征Table 1 General characteristics of the included RCTs for Meta-analysis

2.2.2 亚组分析

2.2.2.1 两组轻微肝性脑病 (MHE)临床缓解率比较 MHE临床缓解是指MHE患者经治疗后其智力试验和 (或)电生理检测恢复正常。共4项研究进行了MHE临床缓解率的比较，各研究间无统计学异质性 (I2=0，P=0.64)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA组MHE临床缓解率高于对 照组 〔RR=2.25，95%CI(1.33，3.82)，P=0.003，见图2〕。

图2 LOLA组与对照组MHE临床缓解率比较Figure 2 Comparison of clinical improvement of MHE between LOLA group and control group

2.2.2.2 两组显性肝性脑病 (OHE) 临床缓解率比较 OHE临床缓解是指OHE患者经治疗后临床症状West-Haven分级至少降低1个等级。共4项研究进行了OHE临床缓解率的比较，各研究间有统计学异质性 (I2=67.7%，P=0.03)，采用随机效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA组OHE临床缓解率高于对照组 〔RR=1.31，95%CI(1.15，1.50)，P ＜0.0001，见图3〕。

图3 LOLA组与对照组OHE临床缓解率比较Figure 3 Comparison of clinical improvement of OHE between LOLA group and control group

2.2.3 两组血氨值比较 共4项研究进行了血氨值的比较，各研究间无统计学异质性 (I2=32.0%，P=0.22)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA组血氨值下降程度大于对照组〔WMD=-10.22，95%CI(-13.70，-6.75)，P ＜0.00001，见图4〕。

2.2.4 两组 NCT-A反应时间比较 共2项研究进行了NCT-A反应时间的比较，各研究间无统计学异质性 (I2=3.6%，P=0.31)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA组NCT-A反应时间短于对照组〔WMD=-10.34，95%CI(-14.87， -5.80)，P ＜ 0.00001，见图5〕。

2.2.5 两组药物不良反应发生率比较 共5项研究提及LOLA药物不良反应，主要表现为恶心、呕吐、腹胀、腹泻等。其中2项研究两组均未发生药物不良反应，其他3项研究间无统计学异质性 (I2=60.5%，P=0.08)，采用固定效应模型进行分析，Meta分析结果显示，LOLA组药物不良反应发生率(13.0%) 低于对照组 (10.6%) 〔RR=1.22，95%CI(0.69，2.17)，P=0.49，见图6〕。

图4 LOLA组与对照组血氨值比较Figure 4 Comparison of serum ammonia between LOLA group and control group

图5 LOLA组与对照组NCT-A反应时间比较Figure 5 Comparison of NCT-A between LOLA group and control group

图6 LOLA组与对照组药物不良反应发生率比较Figure 6 Comparison of nonspecific adverse events between LOLA group and control group

3 讨论

1998年世界消化病大会 (WCOG)制定了《HE的定义、命名、诊断及定量》，根据HE病因不同分为急性肝功能衰竭、严重的门体分流、慢性肝病/肝硬化相关的HE，分别对应:A型、B型、C型3种不同类型HE［11］。我国慢性病毒性肝病发病率高，肝硬化患者数量与日俱增，因此肝硬化HE较为常见［1］。肝硬化HE突出的临床特点为慢性、反复发作性，多数患者有明显诱因，同时伴随原发疾病的恶化，患者常经历行为失常、昏迷直至死亡的渐进过程。HE是一组连续病征，根据临床症状的有无分为MHE和OHE。MHE既往被称为亚临床型HE，指无明显临床表现，只能通过特异性神经精神测试或电生理检测才可作出诊断;OHE指有临床症状的HE［12］。HE根据临床症状的轻重程度分为0～4期，各期可重叠或相互转化［1］;按照国外的West-Haven分级可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级［11］。大多数学者认为MHE可以归为HE 0期，肝硬化MHE发展为OHE的风险较大，且早期MHE的治疗效果优于进入昏迷期的OHE［13］。HE临床表现多样，可隐匿起病、预后差、病死率高，严重影响患者生活质量，社会负担及危害极大。

由于HE发病机制仍不明确，目前HE的治疗尚未获得根本性突破，及早识别并纠正其诱因是防治HE最基本的治疗策略［14］。目前临床治疗HE的理论基础大多建立在“氨中毒学说”上:促进氨代谢、改善氨基酸平衡、拮抗假性神经递质、减少肠道内氨及其他有害物质的生成和吸收;主要药物有LOLA、乳果糖、谷氨酸盐、精氨酸、支链氨基酸、氟马西尼、利福昔明、益生菌制剂等［1，15］。由于HE发病机制及临床表现的复杂性、异质性及特殊性，使得各类药物的临床疗效不确切，且相对应的高质量临床随机对照试验研究也面临一定的困难。

LOLA在体内裂解为L-鸟氨酸和L-门冬氨酸。鸟氨酸作为必需底物直接参加尿素循环，同时鸟氨酸是尿素合成过程的关键酶，可增加氨基甲酰转移酶和氨基甲酰磷酸合成酶的活性，使鸟氨酸与氨结合，加速尿素合成，促进体内血氨代谢。门冬氨酸作为底物生成谷氨酸和草酰乙酸，谷氨酸进一步转化成谷氨酰胺和谷胱甘肽，后者具有抗氧化和解毒功能;草酰乙酸参与体内三羧酸循环，增加肝细胞能量的生成，加速其自我修复和再生过程，达到保护肝细胞目的。

本研究全面检索LOLA治疗肝硬化HE的临床随机对照试验，共纳入6个高质量临床随机对照试验进行Meta分析，结果显示:与对照组相比，LOLA可以明显降低肝硬化HE患者的血氨水平，缩短NCT-A反应时间，进而提高HE临床缓解率，且药物不良反应发生率低。亚组分析发现，LOLA不仅能提高OHE临床缓解率，且对MHE也有显著的疗效。可作为临床早期防治MHE的一种新选择，具有一定实际指导意义。但这一点与Jiang等［16］报道结果不一致，其Meta分析结果示:LOLA不能有效改善MHE临床缓解率。分析原因可能为本研究共纳入6个高质量的临床随机对照试验且样本量明显增加(Jiang等只纳入2个RCT)，获得的循证医学证据更为客观、科学。

Meta分析是对多个同类研究结果进行量化、合并、分析的统计学研究过程，以扩大样本量，增加统计功效，对有争议、相互矛盾的研究结果得出一个更为客观、全面、可靠的循证医学结论［17］。本研究所纳入的临床随机对照研究质量较高，结果可信度较强，但仍有一些局限性，如纳入研究量及样本量较少、文献原始数据资料收集不完整、各研究药物治疗方案不尽相同、药物疗效评价指标、临床缓解定义及标准不统一、存在发表性偏倚等，且仅限于中文和英文文献，其他语言未能纳入，不能较为全面地反映地区和 (或)种族差异。期待更多的多中心、大样本、随机双盲安慰剂对照的临床研究进一步探讨LOLA治疗肝硬化HE的疗效与安全性。

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